Комбинаторный анализ и высокопроизводительный скрининг.

Этаобласть катализа получила развитиес начала 21 в.До конца XX века поиск новых катализаторов был чрезвычайно длительным процессом. После того как учёные получали новые химические соединения, надо было провести их предварительный отбор — скрининг. Скрининг (screening — англ., просеивание, отсев) — это набор или сбор информации о свойствах тех или иных объектов (в нашем случае катализаторов). По статистике, чтобы выявить одно перспективное соединение, требовалось почти наугад протестировать около 50 000 веществ. Тесты на каталитическую активность не только требовали огромных затрат, но и затягивались на годы. Естественно, новые соединения синтезировали гораздо быстрее, чем проводили их испытания.

Новая технология поиска каталитически активных веществ получила название «высокопроизводительный скрининг» (high throughput screening, HTS). Её цель — не только определение каталитической активности самых разнообразных соединений, но и выявление соединений-лидеров с наилучшими характеристиками в больших сериях однотипных молекул. Такие серии веществ, имеющих одинаковую базовую структуру и различные комбинации заместителей, называются «библиотеки» (libraries). В традиционной синтетической лаборатории на создание одной такой библиотеки всего из 100 образцов потребовался бы целый год, а новая технология скрининга (HTS) позволяет быстро испытать тысячи библиотек, состоящих из сотен структур. Теперь синтетики уже не успевали нарабатывать вещества для испытаний, и явно стала необходима новая технология синтеза ― на основе комбинаторной химии.

В отличие от классического подхода «одно соединение за другим» (рис. 1), главный принцип комбинаторной химии — это одновременный синтез всей библиотеки («параллельный синтез») (рис. 2).

Математический термин „комбинаторный“ стал теперь и химическим. В комбинаторной химии речь, по сути, идёт о сочетаниях (термин из комбинаторики) исходных веществ — так называемых билдинг-блоков (от building block — кирпичик). Так, сочетания двадцати соединений по два дают 190 комбинаций. Из этого числа надо вычесть химически невозможные варианты AⁿA^m и BⁿB^m — их всего 45×2 = 90, и остаются 100 сочетаний AⁿB^m. Таким образом, комбинаторную химию могли бы назвать комбинационной или сочетательной химией. Очевидно, что с увеличением числа билдинг-блоков количество продуктов возрастает по экспоненте.

В принципе все реакции (рис. 2) можно провести в одной колбе, после чего получится смесь из ста продуктов. Эта ситуация, немыслимая для классического синтеза, оказалась вполне обычной для комбинаторной химии. Ведь ещё одна революционная особенность HTS-технологии состоит в том, что можно тестировать не каждое соединение по отдельности, а смесь веществ. Предположим, мы синтезировали библиотеку из 1000 соединений, распределённых по 100 в десяти смесях. Если при испытании хотя бы одно вещество из тысячи проявит каталитическую активность, то это специфическое взаимодействие обнаружится в одной из десяти смесей. Таким образом, круг поиска сразу сужается до ста соединений. Тогда снова синтезируют эти вещества, получая десять новых смесей, но уже по десять компонентов каждая, и вновь проводят испытание. Порядок действий тот же, что и в задаче: «как минимальным числом взвешиваний выбрать самый тяжёлый из кучки одинаковых на вид шаров».

Рис. 3. С помощью многопозиционных пипеток-дозаторов вносят растворы исходных веществ.

Существует и другой путь. Синтез библиотеки (рис. 2) можно провести по отдельности в ста микропробирках. Их вставляют в специальный реакционный блок с большим количеством гнёзд, и с помощью многопозиционных пипеток-дозаторов (рис. 3) вносят растворы исходных веществ. Блок закрывают общей крышкой, и все реакции проходят одновременно в одинаковых условиях (если нужно, блок нагревают и встряхивают специальным механизмом). В результате получаются сто индивидуальных соединений, которые будут использованы для испытаний или для последующего параллельного синтеза.

Г. Вайнберг (фирма Symix, CША) на Europacat-V выступал с докладом о методах комбинаторной химии применительно к синтезу и тестированию катализаторов различных классов. Такой подход сочетает научные разработки (планирование эксперимента, обоснованный выбор катализатора на основании анализа «библиотек катализаторов», создание алгоритмов обработки массивов данных таких библиотек) с высокоскоростным химическим экспериментом (разработка, приготовление и испытание новых катализаторов и каталитических систем).

Лавинообразное увеличение числа научных публикаций о комбинаторной химии началось в 1997 году, и одним из первых тематических журналов оказался основанный в 1995 году «Molecular Diversity» (что означает «разнообразие молекул»). В 1997 году целый номер научного обзорного журнала «Chemical Reviews» посвятили комбинаторной химии. В 1998 году рождаются другие журналы этого направления «Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening» и «Combinatorial Chemistry», а в 1999 году — журнал Американского химического общества «Journal of Combinatorial Chemistry».

Как нетрудно заметить, русских журналов по комбинаторной химии нет, и публикации на русском языке, даже популярные, почти отсутствуют. Но это не значит, что её нет в России — наша комбинаторная химия успешно развивается, не отставая от мирового уровня. В Москве существуют крупнейшие в Европе лаборатории комбинаторной химии — например, в Московском отделении фирмы «ChemBndge Corporation», где в 1999 году синтезировали первую библиотеку химических соединений, а также на Химическом факультете МГУ. Первая всероссийская тематическая конференция «Органический синтез и комбинаторная химия» прошла в Звенигороде в 1999 году, теперь эти конференции стали в России регулярными. В мае этого года под эгидой Европейской федерации медицинской химии в Москве прошёл международный симпозиум «Достижения синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (ASCMC), а в сентябре в Новосибирске состоится международное совещание «Гетероциклические соединения в органической и комбинаторной химии».