Геномная нестабильность – условие для злокачественного роста


В предыдущих разделах мы обсудили шесть признаков злокачественности, а также генетические повреждения, определяющие свойства злокачественных клеток. Как возникают все эти мутации? Несмотря на то, что мы буквально «плаваем» среди мутагенных факторов окружающей среды (различные химические вещества, радиация, солнечный свет), злокачественные опухоли возникают у нас довольно редко. Такое положение дел – результат способности нормальных клеток восстанавливать повреждения ДНК. Важность репарации ДНК в поддержании целостности генома доказывается существованием наследственных заболеваний, при которых имеются дефекты генов, кодирующих белки, участвующие в репарации ДНК. Лица, имеющие такие врожденные дефекты ферментов репарации ДНК, крайне подвержены развитию злокачественных опухолей. Обычно, геномная нестабильность имеет место, когда повреждены обе копии гена. Однако, последние исследования показали, что некоторая часть этих генов может способствовать опухолевому росту в гаплонедостаточном состоянии. Дефекты трех типов репарации ДНК – прямой, эксцизионной и пострепликатвной представлены ниже.

Наследственный неполипозный рак толстой кишки

Роль генов репарации ДНК в предрасположенности к опухолям наглядно иллюстрируется на примере наследственного неполипозного рака толстой кишки (hereditary nonpolyposis colon carcinoma syndrome, HNPCC). Заболевание характеризуется развитием карцином толстой кишки, с преимущественным поражением слепой и проксимальных отделов ободочной кишки (глава 15). Заболевание возникает вследствие дефектов генов, ответственных за удаление некомплементарных оснований в цепочке ДНК. Когда идет процесс репарации ДНК, эти гены действуют как «программа проверки орфографии». Например, если имеется ошибочное спаривание гуанина с тимином, вместо аденина с тимином, продукты этих генов исправляют дефект. Без этих «корректоров», постепенно в генах накапливались бы ошибки, включая протоонкогены и гены-супрессоры опухолей. HNPCC развивается при мутации как минимум четырех генов, ответственных за этот тип репарации (глава 15). Каждый пораженный индивидуум наследует одну дефектную копию одного или нескольких генов репарации, вторая копия становится дефектной вследствие соматической мутации в течение жизни. В данном случае гены репарации ДНК ведут себя подобно генам-супрессорам опухолей (и онкогенам), но в отличие от них влияют на клеточный рост лишь непрямым путем – позволяя во время клеточного деления накапливаться мутациям в других генах. Одной из характерных особенностей пациентов с дефектами репарации – т.н. микросателлитная нестабильность (microsatellite instabiliy, MSI). Микросателлиты представляют собой тандемные повторы от одного до шести нуклеотидов, разбросанные по геному. У нормальных людей длина этих микросателлитов остается постоянной. У пациентов с HNPCC эти сателлиты нестабильны, длина их варьирует в большую или меньшую сторону. Хотя на долю HNPCC приходится только 2-4% всех раков толстой кишки, MSI определяется приблизительно в 15% спорадических раков. Регулирующие рост гены, мутированные у пациентов с HNPCC до сих пор полностью не описаны.

Пигментная ксеродерма

Пациенты с другим врожденным заболеванием, пигментной ксеродермой, имеют повышенный риск развития рака кожи, подвергающейся действию ультрафиолетового излучения солнечного света. В основе этого заболевания лежит нарушение репарации ДНК. Ультрафиолетовое излучение вызывает поперечные сшивки пиримидиновых остатков, тем самым нарушая нормальную репликацию ДНК. Такие повреждения восстанавливаются системой эксцизионной репарации. Несколько белков участвует в этом процессе и потеря любого из них может привести к развитию заболевания.

Заболевания вследствие нарушения пострепликативной репарации ДНК

Такие аутосомно-рецессивные заболевания, как синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия и анемия Фанкони характеризуются повышенной чувствительностью к различным повреждающим ДНК агентам. Это может быть ионизирующая радиация (синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия), соединения, подобные азотистому иприту, вызывающие поперечные сшивки ДНК (анемия Фанкони). Фенотип этих заболеваний сложный и включает, помимо предрасположенности к опухолям, неврологические симптомы (атаксия-телеангиэктазия), анемию (анемия Фанкони) и пороки развития (синдром Блума). Как упоминалось выше, при атаксии-телеангиэктазии имеется мутация гена ATM, который играет важную роль в распознавании и восстановлении повреждений ДНК, вызванных ионизирующей радиацией. Свидетельства важной роли генов репарации в развитии опухолей также получены при изучении наследственного рака молочной железы. Мутации двух генов, BRCA1 и BRCA2, лежат в основе 80% семейных раков молочной железы. В дополнение к раку молочной железы, женщины с мутациями гена BRCA1 имеют значительно повышенный риск развития злокачественных эпителиальных опухолей яичника, мужчины имеют повышенный риск развития рака предстательной железы. Мутации гена BRCA2 повышают риск развития рака молочной железы у мужчин и женщин, а также рака яичников, простаты, поджелудочной железы, желчных протоков, желудка и меланомы. Хотя функции этих генов выяснены не полностью, в клетках, где они отсутствуют, возникают разрывы хромосом и тяжелая анеуплоидия. Одна из функций (но не единственная) этих генов – участие в пострепликационной репарации ДНК. Например, BRCA1 образует комплексы с другими белками, участвующими в пострепликационной репарации, а также связан с сигнальными путями ATM. BRCA2 был открыт как один из генов, мутированных при анемии Фанкони, также было установлено, что он связывается с RAD51 – белком, катализирующим первичную реакцию гомологической рекомбинации. Как и в случае с другими опухолевыми супрессорами, обе копии генов BRCA1 и BRCA2 должны быть инактивированы для развития опухоли. Однако, в отличие от семейных случаев, в спорадических раках молочной железы эти гены инактивированы очень редко. В этом отношении BRCA1 и BRCA2 отличаются от других генов-супрессоров опухолей (например p53 и APC), которые инактивированы как при спорадических, так и при семейных опухолях.

КРАТКАЯ СВОДКА



Дата добавления: 2016-07-05; просмотров: 2408;


Поиск по сайту:

Воспользовавшись поиском можно найти нужную информацию на сайте.

Поделитесь с друзьями:

Считаете данную информацию полезной, тогда расскажите друзьям в соц. сетях.
Poznayka.org - Познайка.Орг - 2016-2024 год. Материал предоставляется для ознакомительных и учебных целей.
Генерация страницы за: 0.008 сек.