Изменения кариотипа в опухолях

Генетические изменения, активирующие онкогены или инактивирующие опухолевые супрессоры, могут быть незначительными (точечные мутации) или достаточно обширными, определяемыми в кариотипе. Как было сказано ранее, онкоген RAS представляет лучший пример активации вследствие точечной мутации. В некоторых опухолях изменения кариотипа не рандомные и встречаются достаточно часто. Специфические аномалии обнаружены в некоторых лейкозах и лимфомах, а также в растущем числе негемопоэтических опухолей. Наиболее распространенные нерандомные структурные аномалии хромосом в опухолевых клетках: 1) сбалансированные транслокации, 2) делеции, 3) цитогенетические проявления амплификации генов. Также, целые хромосомы могут быть потеряны или добавлены, что называется анеуплоидией.

Сбалансированные транслокации

Сбалансированные транслокации встречаются чрезвычайно часто, особенно в гематопоэтических опухолях. Они могут активировать протоонкогены двумя путями. Во-первых, специфические транслокации могут привести к избыточной экспрессии протоонкогенов, удаляя их от их нормальных регуляторных элементов и помещая под контроль неподходящих промоторов. Во-вторых, может произойти слияние генов с образованием новой последовательности ДНК. Это приводит к экспрессии химерного белка, стимулирующего рост. Наиболее известной является филадельфийская хромосома (Ph) при хроническом миелолейкозе. Она образуется при реципрокной и сбалансированной транслокации между 22 и, обычно, 9 хромосомой (рис. 6-30). Вследствие этого 22 хромосома выглядит укороченной. Это цитогенетическое изменение, наблюдаемое более чем в 90% случаев хронического миелолейкоза, является надежным маркером заболевания. В случаях Ph-негативного лейкоза имеются признаки перестройки BCR-ABL, главного следствия Ph-транслокации. Как было сказано выше, в результате образуется гибридный ген BCR-ABL с выраженной тирозинкиназной активностью. В более чем 90% случаев лимфомы Беркитта имеется транслокация между хромосомами 8 и 14. Это ведет к избыточной экспрессии гена MYC в 8 хромосоме вследствие его юкстапозиции с геном тяжелой цепи иммуноглобулинов в хромосоме 14. В фолликулярных В-клеточных лимфомах реципрокная транслокация между хромосомами 14 и 18 ведет к избыточной экспрессии гена BCL2 18 хромосомы.

Гемопоэтические клетки являются наиболее частыми мишенями таких транслокаций, вероятно, вследствие того что в них целенаправленно возникают разрывы ДНК во время рекомбинации антител или Т-клеточного рецептора. Однако, было показано, что повторяющиеся транслокации также имеют место в некоторых солидных опухолях. Транслокация t(11;22)(q24;12) при саркоме Юинга приводит к слиянию транскрипционного фактора EWS с Fli-1. Недавно было показано, что в ряде раков предстательной железы имеется гибридный белок, возникший в результате слияния одного из экспрессируемых простатой белков с членами семейства транскрипционных факторов ETS.

Делеции

Хромосомные делеции – вторые по частоте структурные аномалии опухолевых клеток. В отличие от транслокаций, они встречаются в основном в негемопоэтических опухолях. Как уже было сказано, делеция участка 13 хромосомы ассоциирована с ретинобластомой. Делеции 17p, 5q и 18q обнаружены в колоректальных раках; в этих областях расположены три опухолевых супрессора. Делеция 3p, обнаруженная в некоторых опухолях, чрезвычайно часто встречается в мелкоклеточном раке легкого; в этом участке хромосомы идет активный поиск одного или нескольких генов-супрессоров опухолей.

Амплификации генов

Есть два кариотипических признака амплификации генов: гомогенно окрашивающиеся области отдельных хромосом и двойные микрохромосомы (рис. 6-31), которые выглядят как маленькие спаренные фрагменты хроматина. Нейробластомы и раки молочной железы – наиболее изученные примеры амплификации генов, затрагивающие гены N-MYC и HER-2/NEU, соответственно.