Молекулярная генетика метастазирования

Теория опухолевой прогрессии утверждает, что по мере роста опухоли отдельные клетки случайно накапливают мутации, в результате чего появляются субклоны с различными комбинациями мутаций. Согласно этой гипотезе только небольшая субпопуляция опухолевых клеток имеет весь набор мутаций, необходимый для метастазирования. Однако, последние эксперименты, где сравнивались генные профили первичных опухолей и их метастазов, ставят под сомнение положения этой гипотезы. Например, субклон клеток рака молочной железы экспрессирует тот же спектр генов, который обнаруживается в метастазах, хотя никаких клинических признаков метастатического роста не обнаруживается. Как считают, в этих опухолях большинство клеток, если не все, рано приобретают способность к метастатическому распространению. Согласно этой точке зрения, метастазирование не зависит от случайной генерации метастатических субклонов, как постулировалось в теории прогрессии. Необходимо также отметить, что анализ экспрессии генов не может обнаружить небольшой субклон метастатических клеток в большой опухоли. Возможно имеют место оба механизма, когда агрессивные опухоли рано приобретают разрешающий метастазирование генотип, и требуются только некоторые дополнительные мутации, чтобы он полностью реализовался*.

Остается один открытый вопрос, имеются ли такие гены, чьей главной или единственной функцией в онкогенезе является контроль над метастазами? Этот вопрос представляет более чем академический интерес. Если измененные формы некоторых генов способствуют или препятствуют появлению метастатического фенотипа, их обнаружение в первичной опухоли могло бы найти прогностическое и терапевтическое применение. Метастазирование – сложный многостадийный процесс, использующий различные, упомянутые выше, механизмы. Поэтому полагают, что, в отличие от опухолевой трансформации, где ключевую роль играют белки, подобные p53 и RB, гены, которые функционируют как «метастатические онкогены» или «метастатические супрессоры» редки. Среди кандидатов на эту роль выступают гены SNAIL и TWIST, которые кодируют транскрипционные факторы, чьей основной функцией является стимуляция процесса, называемого эпителиально-мезенхимальным переходом[z4] (epithelial-to-mesenchymal transition, EMT). При EMT, опухолевая клетка снижает экспрессию некоторых эпителиальных маркеров (например, E-кадгерин) и увеличивает экспрессию некоторых мезенхимальных маркеров (например, виментин и гладкомышечный актин). Эти изменения способствуют появлению промиграционного фенотипа, что необходимо для метастазирования. Прекращение экспрессии E-кадгерина считается ключевым событием в EMT, а SNAIL и TWIST являются транскрипционными репрессорами, способствующими EMT, снижая экспрессию E-кадгерина. EMT был обнаружен, главным образом, в раках молочной железы, однако является ли это обычным явлением для всех опухолей, необходимо еще установить.

КРАТКАЯ СВОДКА