Установление непрерывного ангиогенеза

Даже имея все генетические повреждения, которые были описаны выше, опухоль не может вырасти более 1-2 мм в диаметре, если она не васкуляризована. Как и нормальные ткани, опухоль требует доставки кислорода и питательных веществ, а также удаления продуктов обмена. Максимальное расстояние, на которое могут проникать кислород и питательные вещества путем диффузии из кровеносных сосудов, а также удаляться продукты обмена, составляет 1-2 мм. Опухолевые клетки могут стимулировать неоангиогенез, когда новые сосуды растут из предсуществующих капилляров, или, в некоторых случаях, васкулогенез, когда эндотелиальные клетки мигрируют из костного мозга (глава 3). Тем не менее, васкуляризация опухоли аномальна. Сосуды широкие, высокопроницаемые, имеют беспорядочный характер расположения и ветвления. Неоваскуляризация оказывает двоякий эффект на опухолевый рост: перфузия доставляет питательные вещества и кислород, а новообразованные эндотелиальные клетки стимулируют рост прилежащих опухолевых клеток путем секреции факторов роста, таких как инсулиноподобные факторы, PDGF, ГМ-КСФ. Ангиогенез необходим не только для продолжения роста опухоли, но также и для метастазирования. Таким образом ангиогенез является биологической необходимостью для злокачественного роста.

Как растущие опухоли стимулируют рост сосудов? Считается, что ангиогенез в опухоли контролируется балансом между факторами стимулирующими и ингибирующими ангиогенез. На ранних этапах своего роста, большинство опухолей не стимулируют сосудистый рост. Они годами остаются маленькими или на стадии in situ, пока включение ангиогенеза не положит конец этой стадии покоя. Механизмы, лежащие в основе включения ангиогенеза, включают увеличение продукции ангиогенных факторов и/или утрата ингибиторов ангиогенеза. Эти факторы могут производиться непосредственно опухолевыми клетками или клетками воспаления (например, макрофагами) или другими стромальными клетками, ассоциированными с опухолью. Ангиогенез также стимулируется некоторыми физиологическими стимулами, например гипоксией. Недостаток кислорода стимулирует продукцию разнообразных проангиогенных цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), посредством активации гипоксия-индуцируемого фактора-1α (hypoxia-induced factor-1α, HIF1α), который является чувствительным к гипоксии транскрипционным фактором. HIF1α продуцируется в клетке постоянно, однако в условиях нормоксии с ним связывается белок фон Хиппеля-Линдау (von Hippel-Lindau protein, VHL), что ведет к убиквитинизации и разрушению HIF1α. В условиях гипоксии (например, когда опухоль достигла критического размера), недостаток кислорода препятствует связыванию VHL с HIF1α, и последний не разрушается. HIF1α перемещается в ядро и активирует транскрипцию целевых генов, таких как VEGF. Таким образом, VHL действует как ген-супрессор опухолей, и его мутации в клетках зародышевой линииведут к развитию почечноклеточного рака, феохромоцитом, гемангиом центральной нервной системы, ангиом сетчатки и кист почек (синдром фон Хиппеля-Линдау). Продукция про- и антиангиогенных факторов регулируется многими другими генами, которые часто мутируют в опухолях. Например, в нормальных клетках p53 может стимулировать экспрессию антиангиогенных молекул (например, тромбоспондин-1) и репрессировать экспрессию проангиогенных молекул (VEGF). Таким образом, потеря p53 в опухолевых клетках не только выключает контрольные точки клеточного цикла, описанные выше, но также обеспечивает благоприятные условия дл ангиогенеза. Транскрипция VEGF также регулируется сигналами от RAS-MAP киназ, и мутации RAS и MYC стимулируют продукцию VEGF.

Протеазы, вырабатываемые опухолевыми клетками непосредственно или стромальными клетками в ответ на опухоль, также вносят свой вклад в баланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами. Многие протеазы могут высвобождать хранящийся в экстрацеллюлярном матриксе т.н. основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor, bFGF), обладающий ангиогенными свойствами. В свою очередь, три мощных ингибитора ангиогенеза: ангиостатин, эндостатин и васкулостатин образуются путем протеолитического расщепления плазминогена, коллагена и транстиретина, соответственно. Вследствие ключевой роли ангиогенеза в опухолевом росте, большой интерес представляет его терапевтическое ингибирование. Уже одобрено применение анти-VEGF антител для лечения некоторых опухолей.

КРАТКАЯ СВОДКА