Неограниченный репликативный потенциал

Как было сказано в разделе, посвященному клеточному старению (глава 1), большинство нормальных человеческих клеток имеют репликативный потолок в 60-70 делений. После этого клетки теряют способность делиться и начинают стареть. Этот феномен объясняется прогрессивным укорочением теломер на концах хромосом. Короткие теломеры распознаются аппаратом репарации как двухцепочечные разрывы ДНК, что ведет к приостановке клеточного цикла, опосредованной p53 и RB. В клетках, у которых контрольные точки отключены вследствие мутаций p53 и RB, активируется механизм негомологичного соединения концевых отделов хромосом, как последняя отчаянная попытка спасти клетку. При этом укороченные концевые отделы двух хромосом соединяются друг с другом. При этом образуются дицентрические хромосомы, которые при расхождении в анафазе разрываются в разных местах, формируя новые двухцепочечные повреждения. Возникающая геномная нестабильность в результате повторяющихся циклов слияния-разрыва хромосом, приводит в конце концов к митотической катастрофе и гибели клетки. Из этого следует, что опухолевым клеткам для того, чтобы расти неограниченно (что они и делают), недостаточно только одной способности к постоянной пролиферации. Они также должны найти способ избежать клеточного старения и митотической катастрофы (рис. 6-25). Если во время кризиса клетка сумеет реактивировать теломеразу, то циклы слияния-разрыва хромосом прекратятся и клетка избежит гибели. Однако, в течение этого периода геномной нестабильности, пока не произошла активация теломеразы, могут накопиться множественные мутации, которые поведут клетку к злокачественной трансформации. Прохождение через период геномной нестабильности, вероятно, объясняет сложные кариотипы, часто наблюдаемые в злокачественных опухолях. Теломераза, которая активна в нормальных стволовых клетках, в большинстве соматических клеток в норме отсутствует или находится в следовых количествах. Напротив, активность теломеразы сохранена в практически всех видах злокачественных опухолей. В 85-95% всех опухолей это происходит вследствие активации синтеза теломеразы. Некоторые опухоли используют другие механизмы, называемые альтернативным удлинением теломер, который, вероятно, зависит от рекомбинации ДНК. Интересно, что при эволюции аденомы толстой кишки в карциному, ранние поражения имеют высокую степень геномной нестабильности и низкий уровень экспрессии теломеразы, в то время как злокачественные поражения имеют сложные кариотипы и высокую теломеразную активность. Эти наблюдения согласуются с моделью теломеразозависимого онкогенеза. Некоторые другие механизмы геномной нестабильности будут рассмотрены позже.

КРАТКАЯ СВОДКА