Уклонение от апоптоза

Накопление опухолевых клеток может произойти не только вследствие активации стимулирующих рост онкогенов или инактивации генов-супрессоров опухолей, но также вследствие мутаций генов, регулирующих апоптоз. Было открыто большое семейство генов, которые регулируют апоптоз. Прежде чем мы рассмотрим молекулярные механизмы уклонения опухолевых клеток от апоптоза, необходимо кратко рассмотреть биохимические пути, ведущие к апоптозу. Как было сказано в главе 1, имеются два пути, активирующие апоптоз: внешний и внутренний. На рисунке 6-24 в упрощенной форме показана последовательность событий, ведущая к апоптозу вследствие активации рецептора смерти CD95/Fas (внешний путь) или повреждения ДНК (внутренний путь). Внешний путь начинается со связывания CD95 со своим лигандом, CD95L. В результате этого происходит димеризация рецептора и, соответственно, его цитоплазматических доменов смерти, которые активируют внутриклеточный адаптерный белок FADD. Этот белок активирует прокаспазу 8, которая формирует смерть-индуцирующий сигнальный комплекс. Прокаспаза 8 активируется путем расщепления на более мелкие субъединицы, высвобождая каспазу 8. Каспаза 8 затем активирует другие каспазы, такие как каспаза 3 (исполняющая каспаза), которая расщепляет ДНК и другие субстраты, вызывая гибель клетки. Внутренний путь апоптоза запускается различными воздействиями, включая отсутствие ростовых факторов, стресс и повреждение. Активация этого пути ведет к повышению проницаемости наружной мембраны митохондрий с последующим выходом оттуда молекул, таких как цитохром с, который инициирует апоптоз. Целостность митохондриальной мембраны регулируется про- и антиапоптотическими белками семейства BCL2. Проапоптотические белки, BAX и BAK, непосредственно повышают проницаемость митохондриальной мембраны. Их активность ингибируется антиапоптотическими белками этого семейства, например BCL2 и BCL-XL. Третья группа белков (т.н. BH3-only белки), включая такие как BAD, BID и PUMA, регулируют баланс между про- и антиапоптотическими членами семейства BCL2. BH3-only белки стимулируют апоптоз, нейтрализуя действие антиапоптотических белков (BCL2, BCL-XL). Когда суммарный эффект всех экспрессируемых белков BH3 «перекрывает» антиапоптотическое действие белков BCL2/BCL-XL, белки BAX и BAK активируются и формируют поры в митохондриальной мембране. Цитохром с выходит в цитозоль, где связывается с APAF-1, активируя каспазу 9. Подобно каспазе 8 внешнего пути, каспаза 9 активирует исполняющие каспазы путем их протеолиза. Исходя из проапоптотического действия BH3-only белков, предпринимаются попытки разработать препараты, имитирующие действие BH3.

В свете вышесказанного, теперь возможно показать те места, в которых процесс апоптоза нарушен в опухолевых клетках (рис. 6-24). Начиная с поверхности, низкий уровень CD95 делает клетку менее восприимчивой к апоптозу при действии Fas лиганда (FasL). В некоторых опухолях имеется повышенный уровень белка FLIP, который связывается со смерть-индуцирующим сигнальным комплексом и препятствует активации каспазы 8. Из всех апоптотических генов, возможно, лучше всего изучена роль BCL2 в защите опухолевых клеток от апоптоза. Как было сказано выше, около 85% В-клеточных лимфом фолликулярного типа (глава 12) имеют характерную t(14;18)(q32;q21) транслокацию. Вспомните, что 14q32, место, где находятся гены тяжелых цепей иммуноглобулинов, также вовлечен в патогенез лимфомы Беркитта. Юкстапозиция этого транскрипционно активного локуса с BCL2 (который находится в 18q21) вызывает избыточную экспрессию белка BCL2, который вместе с BCL-XL защищает лимфоциты от апоптоза и позволяет им выживать в течение длительного времени. Вследствие этого происходит постоянное и постепенное накопление В-лимфоцитов, что ведет к лимфаденопатии и инфильтрации костного мозга. Поскольку такие лимфомы возникают главным образом вследствие нарушения клеточной гибели, а не избыточной пролиферации, они являются индолентными (медленно растущими), в отличие от многих других лимфом.

Как было сказано выше, p53 является важным проапоптотическим геном, запускающим апоптоз в клетке, не способной восстановить повреждение ДНК. Одним из эффектов p53 является транскрипционная активация BAX, однако имеются другие связи между p53 и апоптотическим аппаратом.

КРАТКАЯ СВОДКА