Синдром Muckle-Well (FCAS-синдром)

Развитие синдрома связано с мутацией криопирина, вовлеченного в контроль воспаления и регуляцию апоптоза. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Преимущественно этническая распространенность — народы Северной Европы. Генетическая основа – мутация гена, расположенного на длинном плече 1-й хромосомы (1q44) и кодирующего белок криопирин (пурин-подобный белок, преимущественно экспрессирую-щийся в лейкоцитах периферической крови). Данный белок является основной частью образуемого в клетке супрамолекулярного комплекса, называемого инфламмасомой, выполняющего функцию превращения pro-IL-1β (одного из основных провоспалительных цитокинов) в активную форму, а также принимающего участие в выполнении программы апоптоза. Холодовой аутовоспалительный синдром тесно связан с двумя другими синдромами: семейной холодовой крапивницей и мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста. Фактически, все связаны с мутациями указанного гена. В целом Синдром Макла – Уэльса относится к группе криопирин-связанных периодических синдромов.

Клиническая картина характеризуется появлением уртикарной сыпи (волдырей), прогрессирующей глухотой и поражением почек и других паренхиматозных органов (амилоидоз). Амилоидоз почек сопровождается развитием нефротического синдрома с быстрым прогрессированием ХПН. Нередко наблюдается лихорадка, помимо глухоты описаны случаи глаукомы, косоглазия, артралгий. Уртикарная сыпь имеет сходную гистологическую характеристику с таковой при семейном холодовом аутовоспалительном синдроме.

Первые симптомы появляются после переохлаждения и переутомления через 1,5-2 часа: сыпь, жар (лихорадка).

Симптомы развиваются в такой последовательности:

• периодическая уртикарная сыпь

• жар (лихорадка)

• отек суставов

• конъюнктивит

• лейкоцитоз

• потеря слуха (из-за атрофии слухового нерва)

• амилоидоз почек

Причина смерти у таких больных – это терминальная почечная недостаточность или поражение сердца.

Диагностика основана на клинической картине. Отмечаются приступы лихорадки, сопровождающиеся артралгией, уртикарной сыпью (без зуда), явлениями конъюнктивита, реже–микрогематурия, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, боли в животе. Иногда встречаются другие симптомы, характерные для родственных синдромов FCAS: провокация холодом, неврологические проявления (галлюцинации). У больных выявляют положительный тест ревматических розеток, увеличение содержания IgG и IgA, повышение СОЭ, лейкоцитоз. При лабораторном исследовании во время приступа выявляют повышение СРБ, лейкоцитоз. Прогноз определяется симптомами прогрессирующего мультиорганного амилоидоза АА типа.

Лечение.Разрабатываются новые препараты. Один из них - Кинерет (Aнакинра^ª), рекомбинантный антагонист IL-1. Назначение этого препарата больным приводит к исчезновению воспалительных симптомов уже через день после начала лечения, может привести к улучшению слуха. Также иногда применяются стероиды в высоких дозах.Отмечена эффективность другого ингибитора IL-1 – препарата Аркалист (Рилонасепт^ª). Также предложен Канакинумаб (Иларис^ª), относящийся к человеческим моноклональным антителам, направленным против интерлейкина 1β.

АМИЛОИДОЗЫ AL/АН

При первичном (идиопатическом) амилоидозе белком-предшественником выступают легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов, причем преобладают лямбда цепи (l:k = 3:1). Из названия «легкие цепи» (light chain) происходит аббревиатура L. Редко встречаются случаи АН (heavy chain) – амилоидоза, ассоциированного с нарушениями в структуре тяжелых цепей, также сочетание легких и тяжелых цепей – AL/АH – амилоидозы. Причиной AL/АH – амилоидоза являются лимфоплазмацитарные заболевания. Моноклональные иммуноглобулины, а именно их компоненты в виде легких или тяжелых цепей, являются продуктом функционирования клона плазматических клеток и медиаторами специфических тканевых изменений, наблюдаемых при плазмацитарных дискразиях. Патогенный эффект может реализовываться несколькими путями: увеличением концентрации молекул моноклонального иммуноглобулина, изменением их физико-химических свойств или же сочетанием этих факторов одновременно. Термином «плазмацитарная дискразия» принято обозначать любое нарушение функции плазматических клеток, сопровождающееся, как правило, продукцией аномальных по количеству и качеству иммуноглобулинов или их компонентов. Для такого патологического белка – моноклонального иммуноглобулина – применяется термин «парапротеин». Поражение ткани почки при плазмацитарных дискразиях имеет несколько форм: амилоидная и неамилоидная формы отложения моноклональных иммуноглобулинов и нефропатия Бенс-Джонса (Cast - нефропатия) [14].

Амилоидная форма отложения моноклональных иммуноглобулинов – это «первичный» амилоидоз или AL-амилоидоз. Неамилоидная форма отложения моноклонакльных иммуноглобулинов обозначается общепринятой аббревиатурой MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease). Известно, что перечисленные выше три варианта поражения ткани почки при плазмацитарных дискразиях могут развиваться как изолированно, так и в различных сочетаниях. По-видимому, именно физико-химические свойства цепей иммуноглобулинов определяют форму поражения почек. При Cast – нефропатии легкие цепи (белки Бенс-Джонса) становятся нерастворимыми в просвете канальцев, формируя плотные цилиндры. Эта форма является результатом сочетания функциональной нагрузки плазматических клеток и измененных физико-химических свойств патологической цепи иммуноглобулина и требует одновременно большого количества парапротеина и его тенденции к агрегации при определенных показателях концентрации и рН в нефроне человека.

В 20% случаев AL амилоидоз ассоциирован с миеломной болезнью, болезнью Вальденстрема, В-клеточными лимфомами. При отсутствии явных признаков гематологического заболевания говорят о первичном AL-амилоидозе.

AL-амилоидоз - генерализованный процесс с преимущественным поражением сердца, почек, ЖКТ, нервной системы и кожи. Частота AL–амилоидоза в США превышает частоту реактивного амилоидоза в 3 – 4 раза. Средний возраст больных – 62 года, только 1% больных моложе 40 лет, 2/3 больных – мужчины. До 20% больных в возрасте старше 50 лет, страдающих нефротическим синдромом, могут иметь первичный амилоидоз.

Клиника.Начальные симптомы – утомляемость и похудание. Болезнь не распознается до признаков поражения почек или сердца. Амилоидоз сердца – застойная сердечная недостаточность, часто с быстрым началом и прогрессирующим течением.

АL-aмилоидоз почек так же характеризуется протеинурией, нефротическим синдромом, снижением функции почек. Нередко механизм развития протеинурии связан с преренальными причинами и появлением белка Бенс Джонса (протеинурия Бенс-Джонса). Протеинурия «переполнения» наблюдается при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема, также как при массивном внутрисосудистом гемолизе и рабдомиолизе. Протеинурия переполнения может колебаться от 0,1 до 20 г/сутки. Высокая протеинурия (более 3,5 г/сутки.) в этом случае не является признаком нефротического синдрома, так как не сопровождается гипоальбуминемией и другими его признаками.

Клинические симптомы АL-aмилоидозазависят от локализации амилоидных депозитов [24]. Неврологические симптомы сопровождаются периферической сенсорной тугоухостью и автономной нейропатией. Наблюдается поражение печени с гепатомегалией, печень плотная на ощупь, в крови – повышение активности ЩФ. Патогномоничными симптомами являются: макроглоссия и псевдогипертрофия других мышц. Характерен плотный, большой язык с отпечатками зубов. Инфильтрация мягких тканей – подчелюстная опухоль, «ватные» плечи. Появляются дистрофия ногтей, алопеция, изменение голоса. Со стороны ЖКТ – инфильтрация амилоидом, мальабсорбция, псевдообструкция, спленомегалия, возможны массивные кровотечения. Периорбитальные экхимозы («глаза енота»). При поражении легких – легочный амилоидоз с одышкой и плевральным выпотом. Гипоадренализм, гипотиреоидизм. Серьезным прогностически значимым симптомом при AL–амилоидозе является ортостатическая артериальная гипотензия.

Диагноз. Необходимо проводить следующие исследования:

• электрофоретическое исследование крови для определения моноклонального иммуноглобулина (М-градиент);

• определение белка Бенс-Джонса (легкие цепи, обычно лямбда) в моче;

• более информативно определение свободных легких цепей Ig в крови и моче;

• исследование миелограммы для выявления плазматической дискразии;

Ведущая роль принадлежит морфологическому исследованию почечной ткани с проведением СМ, ИФ и ЭМ. Морфологическое исследование позволяет обнаружить депонирование во внеклеточном матриксе и базальных мембранах ткани почки Конго-позитивного гомогенного материала, обладающего свойством двойного лучепреломления в поляризованном свете. На ультраструктурном уровне этот парапротеин имеет особую фибриллярную структуру. При иммуногистохимическом исследовании в подавляющем большинстве случаев определяется положительное свечение с антителами к легким цепям (λ>κ). Тем не менее, было установлено, что амилоид может быть представлен и тяжелой цепью Ig или сочетанием легких и тяжелых цепей. В отличие от АL-амилоидоза при неамилоидном поражении почек отложениями Ig (MIDD), депонированный материал Конго-негативен и при ЭМ имеет мелкозернистую, а не фибриллярную структуру. В составе отложенных парапротеинов преобладает легкая цепь Ig карра (κ). Также редко могут встречаться сочетание легких и тяжелых цепей или очень редко – только тяжелые цепи.

На сегодняшний день диагностика MIDD, АL-амилоидоза возможна только при полноценном морфологическом исследовании [10, 14].

Лечение AL-амилоидоза: проводится химиотерапия, направленная на подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей Ig. Обычно назначают мелфалан в сочетании с преднизолоном, дозу мелфалана (0,15-0,25 мг/кг в сут) снижают вдвое при СКФ<40 мл/мин. При отсутствии эффекта применяют более агрессивные схемы полихимиотерапии со сверхвысокими дозами циклофосфамида, дексаметазона, винкристина и др. В последние годы при лечении миеломной болезни широко стал использоваться противоопухолевый препарат бортезомиб (Bortezomibi, Велкейд^ª) действующий как протеасомный ингибитор. Критериями оценки являются: снижение протеинурии, стабилизация функции почек, уменьшение размеров печени, повышение фракции выброса. Трансплантация органов неэффективна из-за полиорганного поражения.

Известно более 20 амилоидогенных белков – предшественников и соответственно им клинических форм амилоидоза.