АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Антифосфолипидный синдром (АФС) – синдром, связанный с образованием антител против компонентов фосфолипидов коагуляционных факторов и характеризуется артериальными и венозными тромбозами. Впервые описан у больных СКВ. Преимущественно развивается в молодом возрасте, чаще у женщин. Часто сопровождается поражением почек. Различают первичный АФС, развивающийся в отсутствие какого-либо заболевания, вторичный АФС при ревматических и аутоиммунных заболеваниях, акушерской патологии [9,14].

Этиология и патогенез. Причины неизвестны. Повышение антител к фосфолипидам наблюдают при разных заболеваниях с иммунным генезом, при бактериальных и вирусных заболеваниях, злокачественных новообразованиях. Могут спровоцировать некоторые лекарства (оральные контрацептивы, интерфероны и др.)

Морфология сходна с другими ТМА. Характеризуется сочетанием острой и хронической ТМА. В почках выявляют изменения в клубочках, артериях, артериолах в виде окклюзирующих тромбов, набухания эндотелия, мезангиолиза, некроза. В результате прогрессирования развиваются склероз клубочков, фиброз тубуло-интерстициальной ткани.

Клиника и диагностика. Клиническая картина разнообразна, связана с локализацией тромбов в венах, артериях, мелких внутриорганных сосудах, склонных к рецидивам. В тяжелых случаях развивается так называемая катастрофическая АФС. Для катастрофической АФС характерна полиорганная недостаточность вследствие поражения жизненно важных органов (не менее трех одновременно).

Спектр возможных симптомов при АФС:

· Тромбофлебиты

· Сетчатое ливедо

· ОНМК, судорожный синдром

· Атрофия зрительного нерва, слепота

· Инфаркт миокарда

· Эндокардит Либмана-Сакса

· ТЭЛА, легочная гипертензия

· Инфаркты печени

· Повышение АД

· Признаки СКВ и других поражений соединительной ткани

Симптомы поражения почек:

· ОПП

· Гематурия, протеинурия

· Реноваскулярная гипертензия из-за ишемии

· Инфаркт почки

Часто клинические симптомы нефропатии отступают на второй план из-за превалирования тяжелых вазоокклюзивных поражений других органов (ЦНС, сердца, легких). Прогрессирование ХБП часто связано с АГ. Необратимое ОПП при катастрофическом АФС всегда сочетается со злокачественной АГ.

Лабораторные исследования:

- Эритроциты, Hb и тромбоциты (снижаются)

- ЛДГ, билирубин (повышаются)

- АНА, АТ к двуспиральной ДНК

- Комплемент

- Антикардиолипиновые антитела IgM (положительно-титр >50)

- Антикардиолипиновые антитела IgG (положительно-титр >80)

- Положительный волчаночный антикоагулянт (сочетается с удлинением АЧТВ)

- Положительные анти β2 гликопротеиновые антитела

Если положителен только один тест, это для диагноза недостаточно, необходимо повторить исследования через 6 месяцев (необходимо учесть влияние варфарина).

Инструментальные исследования:

- Допплерография сосудов

- Поражение почек требует проведения биопсии почки

Лечение. При АФС в рамках СКВ иммуносупрессивную терапию (см. главу 6) сочетают с антикоагулянтной терапией, иногда совместно с антиагрегантами. Также при острых ТМА без СКВ назначается антикоагулянтная терапия. Она является основной терапией при первичном АФС, где ГКС и цитостатики не показаны. Целью антикоагулянтной терапии является восстановление кровотока, устранение ишемии почек, используют не фракционированный или низкомолекулярный гепарины, после окончания гепаринотерапии назначают на длительный срок непрямой антикоагулянт варфарин. При хроническом течении нефропатии, ассоциированном с АФС, назначают сразу варфарин без предварительного курса гепариновой терапии. Доза варфарина составляет от 2,5 до 10 мг/сут.

Эффективность варфарина контролируют с помощью МНО (международное нормализованное отношение) с поддержкой его на уровне 2,5 – 3,0.

Если у пациента обнаруживаются положительные серологические маркеры АФС (антитела) без выявления клинических признаков АФС и без подтверждения тромбоза следует назначить аспиринопрофилактику.

Антифосфолипидные антитела могут обнаруживаться у диализных больных и они могут быть предикторами патологии АВФ (стенозирование, недостаточность).

Также может повышаться риск осложнения АВФ-м в ранний период после трансплантации почки, что частично снижается антикоагуляцией.

АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК

Амилоидоз – это группа заболеваний, которые характеризуются внеклеточным отложением в тканях нерастворимого фибриллярного белка – амилоида [9].

Амилоид имеет своеобразную β-складчатую структуру, устойчивую к протеолитическим ферментам. Происходит его накопление в тканях с их повреждением и утратой функции органов.

Структура амилоида обусловливает двойное лучепреломление и яблочно-зеленое свечение при микроскопии в поляризованном свете после окраски конго-красным .

В настоящее время при помощи экспериментальных исследований, методов пункционной биопсии, электронной микроскопии, гистохимии и других установлено, что структура амилоидного вещества складывается из нескольких этапов. На первом (предамилоидном) этапе, происходит клеточная трансформация ретикулоэндотелиальной системы с появлением амилоидобластов. На втором этапе амилоидогенеза осуществляется синтез фибриллярного белка амилоидобластами. Затем происходит агрегация фибрилл с образованием "каркаса" амилоидной субстанции. Значительный этап формирования амилоидного вещества - соединение фибрилл амилоида с белками и глюкопротеидами плазмы и кислыми мукополисахаридами ткани.

Амилоид состоит из двух компонентов. Первый представлен белками -предшественниками фибрилл амилоида. При амилоидозе АА - это воспалительный белок А, при амилоидозе AL – легкие цепи (λ или k) моноклональных иммуноглобулинов. Реже встречается АН-амилоидоз с тяжелыми цепями Ig или сочетание L+Н. Р-компонент (SAP) – содержится в амилоиде любого типа, «защищая» его от протеолитического расщепления.

По сравнению с амилоидозом других органов амилоидоз почек имеет наиболее существенное значение в клинической практике, поскольку часто заканчивается развитием хронической почечной недостаточности со всеми вытекающими последствиями. Макроскопически почки увеличены в размерах, плотные на ощупь, поверхность их гладкая. На разрезе хорошо различимо корковое и мозговое вещество. При этом корковое вещество почки несколько расширено, в ранней стадии заболевания серовато-красное, позже (в протеинурической и нефротической стадии) приобретает матовый оттенок, а мозговое вещество - сальный вид ("большая сальная почка"). В азотемической стадии почки уменьшены в размерах, имеют неровные контуры со множеством рубцовых западений.

Классификация

В основу классификации амилоидоза положен тип белка-предшественника, входящего в состав амилоида (табл.9.1). Наиболее часто встречающиеся формы амилоидоза – АА и AL амилоидозы.

Таблица 9.1. Распространенные варианты амилоидоза

В настоящее время для диагностики типов ренального амилоидоза используются методы лазерной микродиссекции и масс – спекторометрии [1].

АМИЛОИДОЗ АА

Белком предшественником при АА-амилоидозе является сывороточный амилоидный белок острой фазы - SAA. Его обнаруживают во многих органах и тканях: почках, печени, селезенке, ЖКТ, надпочечниках. Превалирует поражение почек. Прогноз зависит от первичного воспалительного заболевания [9, 14].

Причины реактивного (АА) амилоидоза:

· Ревматоидный артрит

· Другие артропатии: анкилозирующий спондилит, псориатическая артропатия

· Хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктазы)

· Туберкулез

· Опухоли (почечно-клеточная карцинома, лимфома)

· Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона)

· Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)

В РК одной из частых причин АА-амилоидоза может быть туберкулез легких. Процент его осложнений амилоидозом может возрасти в связи с увеличением продолжительности жизни больных туберкулезом. Амилоидоз в ряде случаев возникает у людей с неактивным или излеченным туберкулезом легких, но с выраженным пневмосклерозом, эмфиземой.

Среди других заболеваний в развитии амилоидоза существенное значение придается гнойным процессам в легких и других органах (бронхоэктатическая болезнь, абсцедирование легких, остеомиелит и др.).

Значительное место в развитии амилоидоза принадлежит ревматоидному артриту. Особая форма АА-амилоидоза почек развивается у больных с периодической болезнью.

Патогенез АА амилоидоза зависит от нескольких отличных друг от друга факторов. Белки-предшественники. Предшественником фибриллярного АА белка является сывороточный амилоидный белок А (SAA). У человека SAA гены локализованы на хромосоме 11. SAA белки относятся к семейству гомологичных белков, которые делятся на две группы.

Первая группа включает острофазовые белки типа-I, синтезированные печенью - SAA1 и SAA2 (SAA1+2). Во время острофазовых реакций концентрация SAA1+2 в сыворотке должна увеличиться почти в 1000 раз, чтобы достичь концентрации 1-2 мг/мл. Из них 80% связаны с липопротеинами, состоящими в 90% из липопротеинов высокой плотности (ЛВП).

Вторая группа SAA белков (SAA4 у человека и SAA3 у мышей) экспрессируется постоянно и их концентрация в плазме составляет около 55 мг/мл; SAA4 у человека синтезируется различными органами и тканями и не является острофазовым белком.

Острофазовый ответ. Известно, что АА амилоидоз возникает после длительного периода воспалительного и/или инфекционного заболевания. АА амилоидоз не встречается в отсутствие острофазового ответа или в отсутствие повышенного уровня сывороточного SAA.

Синтез и секреция острофазового SAA опосредуется цитокинами, главным образом интерлейкином (IL-1, 6) и фактором некроза опухоли (TNF-a).

АА амилоид, встречающийся при злокачественных заболеваниях, таких как мезотелиома, болезнь Ходжкина, саркоидоз, может быть «запущен» (индуцирован) цитокинами, синтезированными и секретируемыми опухолевыми или гистиоцитными клетками. Цитокины генерируют систематический острофазовый ответ и индуцируют синтез SAA, что способствует развитию АА амилоидоза.

Первичная структура SAA влияет на его способность формировать фибриллярные белки. У человека пока не установлена связь специфической последовательности аминокислот с амилоидозом, но, оказалось, что генотип влияет на частоту возникновения заболевания. SAA1.3 генотип более распространен у больных с АА амилоидозом, чем у больных, страдающих ревматоидным артритом без амилоидоза.

Доказательством того, что существует связь между метаболизмом аполипопротеинов, липопротеинов и формированием амилоида, является то, что амилоидные депозиты появляются сначала в органах и тканях, которые являются основными местами липидного и холестеринового метаболизма (селезенка и печень).

SАР компонент был обнаружен в депозитах при всех известных к настоящему времени амилоидных заболеваниях. SАР идентичен сывороточному амилоидному Р компоненту -N-гликозилированному сывороточному белку, который принадлежит к группе пентраксинов (pentraxin) и гомологичен С-реактивному белку. SAP присутствует в плазме как пентамер, способный активировать классическую систему комплемента. Он синтезируется и метаболизируется в печени, связывает амилоидные фибриллы, фибриллярные белки и сульфатные гликозаминогликаны.

SAP является физиологическим компонентом ГБМ почек, базальной мембраны кожи, легких, печени и кровеносных сосудов, микрофибрилл, которые покрывают эластичные мембраны. Эти микрофибриллы имеют структурное сходство с амилоидными фибриллами.

SAP может оказывать влияние на патогенез АА амилоида следующим способом: он может стимулировать фибриллогенез, связывая фибриллярные белки; он может защищать амилоидные фибриллы от протеолиза и может быть структурным компонентом фибрилл амилоида. Обсуждается роль гликозаминогликанов и белков базальной мембраны в фибриллогенезе амилоидоза при поражении почек.

Клиника поражения почек. Амилоидоз почек имеет важное значение, так как определяет тяжесть течения и исход основного заболевания. Основные исследования должны включать общие анализы мочи, исследование суточной протеинурии, УЗИ почек (может быть увеличение размеров), биопсию почки.

Основное клиническое проявление амилоидоза почек - постоянная протеинурия, для которой характерны значительные колебания белка (от 0,1 до 3,0 г/л и более) в моче с микрогематурией или без нее, цилиндрурией.

Длительная и выраженная потеря (более 3,5г/сут.) белка приводит к развитию нефротического синдрома, для которого характерны массивная протеинурия, выраженная гипо- и диспротеинемия. Повышается СРБ, уровень холестерина. У большинства больных развиваются распространенные выраженные отеки, отличающиеся большим упорством к мочегонным средствам. Характерна гипотензия, которую иногда связывают с поражением надпочечников амилоидозом. При вовлечении надпочечников возможно появление гипонатриемии, гиперкалиемии. Отмечаются анемия и резко ускоренная СОЭ.

Диагноз амилоидоза АА, его дифференциальная диагностика основаны на результатах ренальной биопсии.

Морфология почек. Амилоид при поражении почек локализуется в клубочках, преимущественно экстрацелюллярно, в мезангиуме, в стенке капилляра, стенке артерий и артериол, в интерстиции, стенке канальцев. При световой микроскопии амилоид выглядит как аморфное отложение с положительной окраской на конго-рот. При микроскопии в поляризованном свете, что является также обязательным, обнаруживают яблочно-зеленое свечение за счет феномена двойного лучепреломления. Окраска тиофлавином Т определяет светло-зеленую флюоресценцию. Необходимо провести типирование амилоида на АА, AL-типы. Иммунофлюоресцентное исследование на легкие и тяжелые цепи Ig дает отрицательный результат.

При электронной микроскопии амилоид выявляется в виде беспорядочно расположенных фибрилл - бесформенной массы. При гломеруллярном отложении амилоид представлен в виде так называемых pickupstiks – «зубочистки разной длины в одной связке».

Лечение амилоидоза АА. Лечение направлено на устранение причины, вызвавшей образование амилоида. Основная цель – ослабление продукции амилоидных белков. Так, при остеомиелите это - применение антибиотиков, хирургическое лечение, при бронхоэктатической болезни – лечение с удалением бронхоэктазов и т.д.. Особое значение имеет лечение ревматоидного артрита. Наряду с применением цитостатиков (циклофосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил, метотрексат), в настоящее время широко используют ингибиторы фактора некроза опухоли ФНОα – infliximab (Remikade^ª).

Исход у больных с реактивным амилоидозом может зависеть не от терминальной ПН. Чаще всего причинами быстрого прогрессирования почечной недостаточности при амилоидозе могут быть обострение основного заболевания, присоединение интеркуррентной инфекции или такие осложнения, как тромбоз почечных вен, резкое падение артериального давления с развитием ОПН, например, при амилоидозе надпочечников. В ряде случаев смерть наступает от основного заболевания, явившегося причиной развития амилоидоза. Исход амилоидоза также зависит от различных осложнений: кровоизлияния, тромбозов, интеркуррентных инфекций и т. д. Длительное замедленное течение ХБП возможно при установлении диагноза в начальных стадиях заболевания. Своевременно начатое активное лечение основного заболевания позволяет улучшить не только течение основного процесса, но и замедлить течение почечного поражения, обусловленного амилоидозом.

В настоящее время создан препарат Эпродисат (Fibrillex, KIACTA), конкурентно блокирующий специфические сайты на молекуле гепарансульфата, препятствуя таким образом его соединению с амилоидогенным белком. Уже начато его применение в клинической практике, показана способность препарата замедлять прогрессирование амилоидной нефропатии [23], обсуждается также возможность его применения при болезни Альцгеймера (Aβ-амилоидоз).

Показана нефропротективная терапия. При развитии тХПН переводится на ЗПТ.