Атипичный (Д-) ГУС, аГУС

Атипичный ГУС развивается в любом возрасте составляет 5-10% всех случаев ГУС у детей (возможно развитие, начиная с раннего возраста), и чаще, чем Д+ ГУС, встречается у взрослых.

Патогенез. В основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Биологические исследования при аГУС (адаптировано по Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al.)

Пусковым фактором могут явиться лекарственные препараты, такие как: хинин, ингибиторы калицинейрина, рапамицин, ципрофлоксацин, контрацептивные препараты, гепарин и др. Клинически ГУС и ТТП имеют много сходного. Поэтому обычно исследуют и исключают дефицит ADAMTS 13. У младенцев аГУС может развиться в результате аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин В12).

Развитие аГУС и ряда других заболеваний клубочков (например С3-гломерулопатии) связано с мутацией белков системы комплемента. Чаще всего встречается дефицит фактора Н (CFH), а также – мутация фактора I (CFI) и МСР. Эти три фактора, действуя сообща, в норме предотвращают активацию системы комплемента (рис. 8.1).

Рисунок 8.1. Система комплемента (С Байко. Нефрология и диализ. №4, 2007).

Система комплемента человека имеет сложно организованную систему регуляции, необходимую для предупреждения неспецифического повреждения клеток хозяина и ограничения отложения С3b на поверхности патогенов. Эта тонкая регуляция осуществляется благодаря целому ряду мембранных (CR1, DAF, MCP и CD59) и жидкофазных (фактор Н) факторов, защищающих ткани хозяина. Поверхности чужеродных клеток, лишенные мембранных регуляторов или не способные связывать растворимые регуляторы, атакуются комплементом.

Мутации генов, кодирующих их, приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток. В результате увеличивается количество C3b, получающего доступ к поверхности эндотелиальных клеток. Отложение C3b на эндотелии ведет к образованию мембраноатакующего комплекса (С5b-9), который вызывает повреждение и отслойку клеток и сублитическое повреждение мембраны, в свою очередь ведущих к эндотелиальной активации и экспрессии молекул адгезии (например, Р-селектина). Последние способствуют адгезии и активации лейкоцитов с высвобождением радикалов кислорода и протеиназ, усугубляющих повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия приводит к отслойке клеток и обнажению базальной мембраны. В этих условиях происходит адгезия тромбоцитов к обнаженному внеклеточному веществу и их агрегация с образованием микрососудистых тромбов.

Клиническая картина. Очень раннее (даже в период новорожденности) начало характерно для аГУС, связанного с мутациями CFН и CFI (средний возраст 6 месяцев и 2 месяца, соответственно). Мутация МСР более характерна для детей с началом заболевания после 1 года жизни. Ближе к подростковому возрасту определяются анти-CFH-антитела. Провоцирующими факторами могут быть инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ, которые запускают первый эпизод ГУС. Семейные случаи выявляются в 25% случаев. Не все носители мутации в семье имеют манифестацию заболевания.

Почечные и другие клинические проявления такие же, как при любом варианте ГУС, но прогноз хуже, чем при Д+ ГУС. У 50% пациентов развивается тХПН, возможны поражения других органов, в том числе ЦНС.

Лечение. Более благоприятен прогноз при мутации МСР. Плазмообмен позволяет удалить мутантные CFH, CFI, С3 и антитела. Для предотвращения повышения уровня антител после ЗПП обосновано применение ГКС и иммуносупрессивных препаратов. Недавно опубликованы рекомендации по плазмотерапии при аГУС (табл.8.2.)

Таблица 8.2.Рекомендации 2008-2009 гг. по плазмотерапии при аГУС

(Адаптировано по Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al.)

*Примечание: ЗПП - заменное переливание плазмы; СЗП — свежезамороженная плазма

Отличие в течении заболевания от Д+ ГУС заключается также в том, что Д+ ГУС протекает циклически, остро, не имея тенденции к рецидивам, в то время как аГУС протекает волнообразно и хронически. Прогресс, отмеченный в последнее десятилетие в понимании механизмов развития аГУС, открыл путь к новым терапевтическим подходам. В настоящее время проводится лечение препаратом экулизумаб, получены обнадеживающие результаты.

Трансплантация почек при аГУС. Чрезвычайно высок риск возврата аГУС при мутациях CFH, CFI, С3, реже – при мутациях генов МСР. ЗПП проводится до и после трансплантации. Как вариант терапии рассматривается комбинированная трансплантация печени и почек или только печени при сохранной функции почек.