Репродуктивная система

<8 9 101112 13 14 >

Известно, что многочисленные химические вещества оказывают влияние на репродуктивные функции мужчин и женщин. В некоторых случаях репродуктивная система поражается механизмами, которые не специфичны, а относятся к другим тканям (например металлы, которые связывают белки или разрушают клеточные мембраны). В других случая репродуктивная система является первоначальной мишенью, но точный механизм не известен. Подход в этом представлении концентрируется на гормональных механизмах токсичности, корые более изучены. Для некоторых соединений будет проиллюстрировано влияние метаболизма, хотя они действуют не через гормональный механизм. Взгляд на физиологию и эндокринологию процесса репродукции помогает рационализировать действие многих токсикантов, влияющих на репродукцию. Главный участник в поддержании гормонального баланса – гипофиз, расположенный в основании мозга. Эта главная эндокринная железа секретирует разнообразные гормоны, которые регулируют секрецию других желез. Например, стероидный стимулирующий гормон (FSH) стимулирует тиреоидную железу для производства стероидного гормона Т3. Адренокортикотропный гормон (АСТН) стимулирует надпочечники для производства гидрокортизона. Пролактин стимулирует молочную железу для производства составных частей молока. Гормон роста стимулирует печень для производства соматомединов. Одной из важнейших частей репродукции является секреция гипофизом фолликуло-стимулирующего гормона и LH-гормона, которые действуют на гонады для стимулирования созревания клеток зародыша и половых стероидов, соответственно. Гипоталамус является центральной частью «гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепи». Гипоталамус, реагирующий на сигналы мозга, секретирует разнообразные гормоны, которые взаимодействуют со специфичными типами клеток в гипофизе для высвобождения других гормонов. Гонадотропный гормон (GnRH) стимулирует центральные клетки гипоталамуса для секреции FSH и LH. Далее FSH стимулирует клетки в семяносных канальцах мужской половой железы, поддерживая, таким образом, производство спермы. Тем временем LH стимулирует клетки в мужской половой железе для синтеза тестостерона. Этот гормон входит в цикл и влияет на функции вторичных мужских половых органов (простаты, семенного пузырька). Он также участвует в петле негативной обратной связи, которая регулирует секрецию гормонов из гипоталамуса и гипофиза, так что уровни половых стероидов поддерживаются на нормальном уровне. Сценарий у женщин аналогичен. У женщин матка и молочные железы являются вторичными половыми органами, на которые действуют эстроген и прогестерон. Цепь обратной связи, включающая в себя гипофиз и гипоталамус, точно такая же, но более сложная. Овуляция. При рождении у новорожденной содержится 3-4*105 незрелых фолликул, но к половой зрелости половина теряется самопроизвольно и к 30 годам их количество составляет порядка 25 тысяч. В течение репродуктивного времени жизни женщины 200-300 из них созревает. В каждом цикле несколько фолликул разрушается, но обычно только одна из них выпускается в яйцеклетку (рис 30-15). После освобождения, остаток фолликул секретируют прогестерон для приготовления слизистой оболочки матки к беременности. Если яйцеклетка оплодотворяется, эмбрион секретирует хорион-гонадотропный гормон (hCG). Это стимулирует оставшиеся фолликулы продолжать секретирование прогестирона до тех пор пока плацента сможет принять на себя эту функцию. Для понимания естественного цикла овуляции и того, как он может быть нарушен токсичными веществами или умышленно контрацептическими веществами было сделано исследование гормональных влияний на этот процесс. В начале цикла FSH ведет к созреванию нескольких фолликул в яичнике и к увеличению эстрогена. Когда уровень эстрогена возрастает до критического уровня, гипофизом секретируется LH, который вызывает овуляцию, продолжая значительно увеличивать уровень прогестерона. Если оплодотворение не происходит, то уровень полового стероидного гормона уменьшается до начального значения. Отмечено, что гормональные сигналы являются эффективными. Ткани у женщин и мужчин должны чувствовать уровни половых стероидов и других гормонов по средством их соответственных рецепторов на поверхности клеток, для таких полипептидов как FSH и LH, или цитоплазматических рецепторов для стероидов. Контрацепция. В прошлом веке ученые подтвердили, что секреция из яичника предотвращает овуляцию в течение беременности. Согласно с этим в 1927г было опубликовано, что кормление грызунов экстрактами яичников и плаценты вызывало временное бесплодие. К 1937г прогестерон был изолирован из яичника. Также было обнаружено, что он может быть контрацептивом для кроликов и крыс. В 1950-х годах была показана способность прогестерона прекращать овуляцию у людей при проведении клинических испытаний. В 1970-х годах доза была понижена для избежания побочных эффектов. Также было обнаружено, что эстроген действует совместно с прогестероном, так что маленькая доза синтетического эстрогена была включена в производстве таблеток. Это давало эффективное подавление FSH и LH маленькой дозой стероидов. Более поздняя работа в 1981г по синтезу половых стероидов привела к разработке вещества под названием RU484. Это вещество является лигандом для прогестеронового рецептора, блокирующим его функцию (антогонист). Таким образом, если принимать его в период первых девяти недель беременности, то это изменяет подготовку утробного содержимого и вызывает отчуждение эмбриона. RU484 используется во Франции с 1988г для терапевтических абортов. Продолжаются попытки ввести это вещество в применение в США. Терапевтические эстрогены. Обычно после менопаузы уменьшение эстрогена приводит к ощущению дискомфорта. Уменьшение эстрогена также приводит к остеопорозу (утоньшению костей) в 25% случаев у женщин после менопаузы, поэтому они имеют высокую вероятность перелома бедра при незначительном происшествии. Для смягчения этих симптомов предпринимается эстроген-замещающая терапия, которая имеет выгодную сторону, понижая сердечно-сосудистые заболевания. Первоначально использовались чрезмерно большие дозы, однако это влекло за собой повышение риска внутриматочной карциномы в 5-15 раз. Сейчас используется комбинированная гормон-замещающая терапия, которая обеспечила понижение эстрогеновых доз и включает низкие дозы прогестина, который ингибирует размножение внутриматочных клеток.

Диэтилстилбестрол Синтетический эстроген DES (диэтилстилбестрол) является примером терапевтического гормона,который при употреблении беременными женщинами вызывает серьезные разрушающие эффекты в половых органах младенцев обоих полов. Он также вызывает редкие случаи рака половых органов у младенцев женского пола. Это обстоятельство повлекло за собой запрет на использование этого гормона в течение беременности. Эстрогены из окружающей среды. Примерно с середины 20-го века известно, что растения содержат имитаторы гормонов млекопитающих, которые могут нарушать репродукцию у домашних животных. Первые заключались в том, что определенный тип клевера, растущий в Австралии, содержит по крайней мере пять фитоэстрогенов, влияние которых при употреблении в пищу мешает репродукции овец. Подобные наблюдения были сделаны и у других домашних животных и у диких видов, употребляющих клевер в пищу. Тестирование экстрактов растений на активность первоначально показало способность эстрогеновых соединений вызывать увеличение половых путей у грызунов женского пола. После биоисследования грызунов, позволившего идентифицировать такие соединения (коуместрол), аналитические тестирования показали, что большенство жидких белковых концентратов, содержащих фитоэстрогены, не вызывают проблем.

Коуместрол В начале изучения рецепторов для гормонов исследователи были поражены совершенной стереоселективностью этих белков: малейшие изменения в структуре лиганда обычно вызывали драматические эффекты, влияющие на их свойства и последующую активность. Удивительно было обнаружить, что химические соединения из окружающей среды, которые не были близко похожи на эстроген, были способны связываться с этими рецепторами, хотя и слабо, а также имели незначительное гормональное действие.

o, p’-DDT Среди первых пестицидов это качество было открыто у о, р’-DDT. Позднее у таких веществ была обнаружена способность вызывать губительные эффекты на дикую природу (включая птиц и рыб), а также и у людей в случаях высокого уровня воздействия. После этого, для многих веществ была показана способность быть слабыми лигандами для эстрогенового рецептора. В многочисленных поселениях Европы, благодаря индустриальным загрязнителям речных вод, мужские особи рыб аккумулируют в печени белки, называемые вителлогенинами, которые являются компонентами яйцеклеток женских особей. Эти белки появляются в результате стимулирования эстрогеном. Были замечены гормональные нарушения у мужских особей пантер во Флориде, которые предположительно вызываются загрязняющими веществами, состав которых остается невыясненным. Такие наблюдения повысили тревогу среди некоторых ученых, которые считают, что эстрогены из окружающей среды являются вероятной причиной ежегодного увеличения рака грудной железы приблизительно на 1% в США с 1940-х годов, а также случаев раннего полового созревания у девушек. Другие ученые скептичны и считают, что низкие уровни эстрогенов в окружающей среде являются достаточными для вызывания эффектов у всего населения, хотя чувствительные индивиды и те, кто живет в сильно загрязненных регионах, наиболее подвержены риску. Мишени в мужских половых органах. Семенные канальцы мужских половых желез генерируют порядка 106 сперматозоидов в день. Этот процесс требует надлежащую функцию клеток, расположенных между канальцами. Эти клетки стимулируются LH-гормоном для синтеза тестостерона, который необходим для стимулирования клеток Сертоли и других органов вне мужских половых желез. Надлежащая функция этих клеток, найденных на внутренней части канальцев, требует FSH-гормона. Клетки Сертоли – это оберегающие клетки для сперматогоний, помогающие им разделяться и созревать. По этой причине вещества, которые уменьшают количество этих клеток, вызывают сопутствующее уменьшение количества спермы. Два токсина, n-гексан и 1,3-динитробензол, влияют на репродуктивные функции мужчин. Мишенями для этих токсинов являются клетки Сертоли, но причины этого не ясны. Оба соединения становятся токсичными в результате реакций метаболизма. Для каждого случая возможно появление нескольких метаболитов. При метаболизме 1,3-динитробензола происходит удаление одной из его нитрогрупп с образованием нитрозил-анион радикала. Затем образуется нитрозопроизводное, затем гидроксиламин, и в конце образуется амин. Считается, что нитрозил-радикал и гидроксиламин неустойчивы и могут окисляться, образуя супероксиды. При высоких уровнях воздействия, цикл удаления и окисления производит больше супероксидов, чем клетка может подвергнуть детоксикации, в результате чего происходит разрушение.

Токсикокинетика

Четырьмя главными факторами, описывающими взаимодействие организма с токсичными веществами, являются абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Взаимодействие между этими свойствами схематически показаны на рис.15. При рассмотрении в кинетике токсичного воздействия, эти факторы часто анализировались в моделях, целью которых являлось дать возможность лучшей экстраполяции результатов среди видов, доз и химических соединений (смесей). Первые разработанные концепции, связанные с терапевтическими веществами, создают основу для фармакокинетического и токсико-кинетического моделирования. Множество примеров, встречающихся в литературе, касаются терапевтических лекарств, но легко могут быть отнесены к токсичным веществам. Действительно, избежание токсичных эффектов лекарственной передозировки является важным аспектом фармакокинетики. Изучение ферментативной кинетики в биохимических реакциях обеспечило полезную умозрительную основу возможности удаления токсичных веществ. Выражение Михаэлиса-Мэнтона [2] устанавливает связь первоначального темпа или скорости реакции (v) фермента (Е), производимого продукт (P) и концентрации субстрата [S] для простой биохимической реакции [1], как показано ниже. Vmax - максимальная скорость образования продукта. KM - мера сродства фермента к субстрату. [1] E+S-->ES-->EP-->E+P [2] v/Vmax=[S]/(Km+[S])Эти константы характеризуют внутренние свойства фермента. Из этих формул следует, что, когда [S] много больше, чем Km, то v приблизительно равно Vmax. Это означает, что ферменты производят продукты с максимальной скоростью, когда концентрация субстрата велика (фермент, так сказать, насыщен). Это имеет интуитивный характер. С другой стороны, заметим, что, если [S] меньше KM, то v=(Vmax/KM)[S]. В этом режиме скорость реакции пропорциональна концентрации субстрата. Это также имеет

Рис. 15. Распределение токсинов смысл, когда фермент находится в большом избытке. Эти соотношения показаны на рис. 16, который также иллюстрирует, что скорость реакции равна половине максимальной, когда концентрации субстрата равна Km.

Рис. 16 Ферметативная кинетика Михаэлиса-Ментена. Гиперболическое взаимодействие между скоростью ферментативной реакции и концентрацией субстрата (М), описываемое ферментативной кинетикой Михаэлиса-Ментена. КМ – концентрация субстрата (М), при которой скорость реакции равна 0,5 Vmax Исключение токсичных веществ из организма может включать в себя некоторое количество процессов, а не только единственную биохимическую реакцию. Вопреки возможным, лежащим в основе, сложностям, скорость выведения обычно может быть описана кинетикой Михаэлиса-Мэнтона. Простейший случай, названный «нулевым порядком», соответствует режиму с высокой концентрацией, когда происходит насыщение ферментами метаболизма, и другие процессы удаления также работают с наивысшей скоростью. При этом условии, выведение является постоянной величиной, как функция, зависящая от времени. Таким образом, график концентрации в крови линеен все время. Часто встречающимся примером является этанол, который имеет максимальную скорость выведения, приблизительно равную 10мл/час. Как показано в таблице 3, выведение 50 мл этанола из человеческой кровеносной системы занимает около 5 часов. Таким образом, человек, который быстро выпьет два глотка крепкого спиртного напитка и затем по глотку каждые 2 часа, будет оставаться в умеренном интоксикационном состоянии. Отмечается, что 50 мл алкоголя распределяется по всему организму, создавая уровень в крови порядка 1 мг/мл (или 0,1%), при этом вождение транспорта является опасным.

Время, час	Остаток этанол, мл	Устраненный этанол, мл	Устраненный этанол от оставшегося, мл

Табл. 3. Выведение этанола, обладающего нулевым порядком в кинетике Большинство токсичных и фармацевтических веществ выводится со скоростью, которая пропорциональна их количеству в крови. Так называемый «первый порядок» соответствует состоянию, описанному выше, в котором ферменты метаболизма находятся в избытке и образование продуктов лимитируется наличием субстрата. Отношение между концентрацией субстрата и временем (t) может быть описано математически с помощью простого дифференциального выражения dC/dt = - keC. Это выражение можно записать в виде: dC/C = - kedt, которое после интегрирования дает: C = C0exp(-Ket). Это отношение может быть представлено графически в логарифмических координатах, давая линейную зависимость между пролагорифмированной концентрацией vs и временем (logC = logC0-ket). Отмечено, что при выведении этанола может получаться прямая линия на линейном графике и выпуклая - на полулогарифмическом. В первом порядке выведения постоянная доля вещества удаляется через единицу времени, позволяя делать измерения в половинном времени (аналог радиактивному полураспаду). Период полувыведения может быть определен при исследовании подходящего полулогарифмического графика концентрации от времени. Отметим, что неверно 1/2 в нулевом или других порядках процесса выведения, кроме первогорассматривать порядка. Иногда графики логарифмированной концентрации от времени не линейны при высоких концентрациях, но со временем становятся таковыми. Последний участок дуги затем 1/2.становится поддающимся для анализа Способ введения может значительно влиять на кинетику распространения и выведения соединений. Многие лекарства вводятся в кровеносную систему внутривенными инъекциями и вливаниями. Инъекция обеспечивает дозу, которая распространяется через кровь в течение нескольких секунд, что является мгновенным для достижения наших целей. Для сравнения, оральный прием обеспечивает более медленное попадание вещества в кровеносную систему, так как сначала он должен абсорбироваться через пищеварительный тракт. Различия в кинетике проиллюстрированы на рис. 16.

Рис. 16. Концентрация лекарства в плазме после внесения различными путями одинаковой концентрации. Оральное введение может также понизить эффективность дозы, доставленной в кровеносную систему в случае, если вещество значительно инактивировано первой стадией метаболизма в печени. Вещества, введенные в мышечную ткань, часто абсорбируются в кровеносную систему с низкой скоростью, в зависимости от их растворимости, которая может оказаться быстрее, чем при оральном введении, как показано на рис. 15., или медленнее. Ингаляционное введение газообразных веществ быстрее обеспечивает их попадание в кровеносную систему и помогает избежать первой стадии метаболизма. Кожное нанесение применимо для веществ, для которых медленное и равномерное введение является преимущественным. На сегодняшний день появилось большое количество лекарств в виде кожных повязок. Для токсичных веществ наиболее уместными способами введения, конечно, являются оральный, ингаляционный и кожный. Скорость абсорбции и распределения в организме является важным фактором в достижении фармакологической эффективности лекарств в определенных тканях. Соответствующая фармацевтическая терапия может быть проиллюстрирована на рис. 17, где лекарства, о которых идет речь, принимались орально и достигали минимально эффективной концентрации (МЭК) в крови за 8-9 часов. В данном случае приема, как показано, не достигается критическая минимальная концентрация токсинов (МКТ). Для лекарств, которые принимаются в течение долгого времени, периодическое введение соответственной дозы будет достигать терапевтического уровня, но не токсичного. На рис. 17 показана зависимость концентрации в крови от времени для гипотетического лекарства, принимаемого периодическими дозами. Отмечено, что лекарство накапливается в организме до тех пор, пока удаляемая доля не становится равной вводимой дозе во временной интервале. Отмечено, что наиболее часто повторяющийся интервал изменяется меньше. Если двойная доза вводится в двойном интервале, то изменения уровней в крови между максимальной и минимальной концентрацией будут удвоены; однако, передозировки для части интервала возможно избежать. Если очень важно поддержать постоянный уровень в крови (минимальная концентрация токсинов близка к минимально эффективной концентрации), то может быть использовано влияние лекарств путем внутривенного введения. Устранение значительного отставания времени достигается постоянством состояния, это может быть названо «дозой насыщения».

Рис. 17. Зависимость концентрации лекарства в крови от времени Ее можно сосчитать из объема распределения (Vd) для лекарства и желаемой концентрации в плазме крови (Cp), что показывает, какое количество лекарства может быть введено путем инъекции (напомним, что Vd=доза/Cp). Многочисленные фармацевтические и токсичные вещества (например, этанол) без труда распространяются по организму, который можно рассматривать как изолированную систему. С другой стороны, многие вещества накапливаются в определенных органах или тканях. Для таких веществ удобно, может быть, смоделировать организм, в котором содержатся две системы с концентрациями С1 и С2, как показано ниже. Доза --> Центральная система С1 --> Периферическая система С2 Центральная система обычно состоит из крови и органов, с которыми быстро уравновешивается вещество на том же уровне, что и в крови. Периферическая система состоит из тканей, в которых концентрируется вещество или, где уравновешивание происходит медленно. Это обычно жировые ткани для липидо-растворимых веществ, костная ткань для стронция или ткани щитовидной железы для йода. После внутривенной дозы вещества, концентрация в центральной системе падает быстрее, нежели после инъекции. Концентрация в периферической системе растет и может превышать концентрацию в центральной системе. Затем вещество выводится с одинаковой скоростью из обеих систем. Для веществ, которые накапливаются, выведение обычно лимитируется скоростью, с которой вещество перераспределяется из периферической в центральную систему. Отмечено, что фактическая кривая концентрации в крови в зависимости от времени может быть принята как 1/2, чемпроцесс первого порядка выведения (распределения) с более коротким в более поздних процессах первого порядка, которые могут доминировать в результате перераспределения. Главной целью моделирования является помощь в прогнозировании фармакологических и токсических эффектов. Сюда также включено обеспечение большей точности и систематичности. Заложенные в основе физиологические модели более непонятны. В различных моделях системы различаются (например, система для бензола включает легкие для выделения) и потоки жидкости приспосабливаются к важным особенностям процесса для каждого вещества. Ключевой особенностью таких моделей является включение разделительных коэффициентов, которые обеспечивают приспособление для различающихся способностей задерживания веществ каждой системой. В принципе, эти модели могут позволять экстраполяцию эффектов от одной начальной дозы до другой или от одного вида к другому. Важность разделительных коэффициентов можно увидеть на рис. 18. Отмечается, что вдыхаемые газы с большими разделительными коэффициентами кровь/воздух хорошо аккумулируются в крови. Более того, вещества, имеющие высокий коэффициент, например, жировая ткань/кровь хуже аккумулируются в крови, т.к. требуется больше времени, чтобы их концентрация стала максимальной.

Рис. 18. Эффект разделительного коэффициента на концентрацию в крови у крыс. Уровень изучаемого вещества в крови в зависимости от времени часто является критерием, по которому судят об успешности модели. Уровень вещества в крови является наиболее доступным для измерения, но реальной целью часто являются другие ткани или молекулярный рецептор где-нибудь еще. Остается актуальным, что уровень вещества в крови будет пропорционален уровню в какой-нибудь данной ткани. Вдобавок, уровень в ткани затем будет пропорционален концентрации доступной клеткам-мишеням или рецепторам. Если вещество подвергается метаболизму, частично лимитирующего его стабильность, то ситуация более сложная. Но, в принципе, в этом случае можно применить ту же линию рассуждений, учитывая скорость и метаболические процессы, распространение, время жизни и разделительный коэффициент. В итоге можно было бы предсказывать концентрацию дозы основного токсина в конкретной ситуации, затем провести межвидовую экстраполяцию

<8 9 101112 13 14 >

Дата добавления: 2019-09-30; просмотров: 503;