Болезнь Вильсона – Коновалова

Определение.

Болезнь Вильсона – Коновалова (БВ) или гепатоцеребральная дегенерация представляет собой редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляющееся преимущественно в молодом возрасте и характеризующееся избыточным накоплением меди в организме.

Эпидемиология и генетика.

В 1912 году английский невропатолог Самуэль Вильсон описал 12 семейных случаев синдрома прогрессирующей лентикулярной дегенерации, ассоциированной с циррозом печени. Патогенез этого заболевания оставался невыясненным до 1948 года, когда впервые появились данные о повышенном уровне меди в печени и головном мозге пациентов с болезнью Вильсона (БВ). В России изучение гепатоцеребральной дегенерации связано с именем одного из крупнейших отечественных неврологов Н.В. Коновалова.

Ген БВ расположен на 13-й хромосоме, впервые изолирован в 1993 году, первично экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена БВ представляет собой катион-транспортирующий Р-тип АТФ-азного протеина.

Частота гетерозиготного носительства гена составляет 1 на 90 человек. БВ распространена повсеместно с приблизительной частотой 30 случаев на 1 миллион. Частота увеличена в регионах, где существуют близкородственные браки.

К настоящему моменту описано более 40 мутаций гена БВ, что объясняет различную степень нарушения транспорта меди и соответственно различие в клинической картине и биохимических данных в семьях больных БВ. У гетерозиготных носителей гена заболевание не развивается, хотя при биохимическом исследовании выявляются субклинические изменения в метаболизме меди.

Патогенез.

Метаболизм меди в организме.Содержание меди в обычной диете составляет 2-5 мг в день. Продуктами с высоким содержанием меди являются: необработанная пшеница, бобы, горох, фасоль, моллюски, шоколад, печень, почки.

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) медь активно транспортируется в эпителий проксимальной части тонкой кишки, где часть меди (40-75%) остается в клетке хелатно связанной с белком металлотионейном и экскретируется с фекалиями при десквамации эпителия. Другая часть – 25-60% абсорбируется в систему воротной вены. Медь, связанная с белками и аминокислотами транспортируется по воротной вене в печень, где остается ее значительная часть (около 90%). Лишь небольшая часть альбуминсвязанной меди (<50мкг/24ч), минуя печень, попадает в системный кровоток и экскретируется почками.

В гепатоците медь включается в специфические металлоэнзимы: супероксиддисмутазу, цитохромоксидазу, моноаминоксидазу. Экспорт меди осуществляется с помощью транспортного белка – церулоплазмина (ЦПЛ), относящегося к альфа-2-фракции глобулинов. Включение меди в ЦПЛ происходит в аппарате Гольджи при участии продукта гена БВ – медь-транспортирующего АТФ-азного протеина Р-типа, который, как предполагается, также принимает активное участие в лизосомальной экскреции меди.

Механизмами, защищающими гепатоцит от избытка меди, служат детоксикация при связывании ее глутатионом и металлотионейном, билиарная экскреция с участием лизосом и, возможно, других медь-транспортирующих систем. С желчью экскретируется до 80% всей поступившей в печень меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, которые препятствуют ее реабсорбции в тонкой кишке. Этим предотвращается энтерогепатическая циркуляция меди, а ее поступление и выделение становятся практически равными.

В патогенезе ведущую роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди. В то время как интестинальная абсорбция меди у пациентов с БВ не изменена, отмечается значительное снижение экскреции меди с желчью, в основном за счет лизосомальной фракции, что приводит к накоплению меди в гепатоците. Снижение экскреции меди связывается с дефицитом или полным отсутствием продукта гена БВ, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и ее последующее выделением с лизосомами в желчь. При этом нарушается процесс включения меди в апоцерулоплазмин, что характеризуется низким содержанием ЦПЛ в сыворотке крови, которое имеет диагностическое, но не имеет патогенетического значения.

Механизмы токсического действия меди. Выступая как прооксидант, медь катализирует образование свободных радикалов и запускает процесс перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции плазматической мембраны и мембран митохондрий, выходу лизосомальных энзимов в клетку, нарушению функционирования ДНК и белков, снижению содержания антиоксидантов – глутатиона и витамина Е. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу.

Накопление меди в головном мозге (хвостатое ядро, скорлупа) приводит к появлению психической и неврологической симптоматики. Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы проявляется формированием колец Кайзера-Флейшера.

Клиника.

Болезнь Вильсона – Коновалова может манифестировать клинической картиной острого и хронического гепатита, фульминантной печеночной недостаточности, цирроза печени.

Острый гепатит.Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии. При биохимическом исследовании определяются измененные функциональные печеночные пробы (ФПП). Указанные эпизоды самостоятельно разрешаются, и наступает временное клинико-биохимическое улучшение. Из-за острого начала заболевания, а также самостоятельного разрешения, часто принимается инфекционная этиология заболевания, хотя серологические тесты оказываются отрицательными.

Исследование на предмет исключения БВ в большинстве случаев не проводится. После клинического “выздоровления” ФПП остаются измененными. При биопсии печени отмечается отек гепатоцитов, единичные некрозы, умеренная лимфоцитарная инфильтрация.

Обнаружение Кумбс-отрицательной гемолитической анемии и низкого уровня мочевой кислоты у больных острым гепатитом неуточненной этиологии должны настораживать в отношении диагностики БВ.

Хронический гепатит представляет собой наиболее частую манифестацию БВ у подростков и молодых пациентов и характеризуется всеми клиническими и биохимическими признаками данного заболевания. Поэтому в круг дифференциальной диагностики этиологических причин хронического гепатита у пациентов моложе 35 лет должна включаться БВ.

Исследование на БВ проводится при наличии неврологической или психической симптоматики, Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, семейного анамнеза по БВ. У половины больных с хроническим гепатитом, обусловленным БВ, определяются кольца Кайзера-Флейшера.

При биопсии печени выявляются: баллонная дистрофия и некрозы гепатоцитов, воспалительная инфильтрация, фиброз портальных трактов, гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, перипортальный стеатоз. Особенностью БВ выступает диссоциация между умеренным повышением уровня аминотрансфераз и наличием выраженных гепатоцеллюлярных некрозов. Ответ этой группы больных на терапию медь-хелатирующими препаратами обычно хороший.

Фульминантная печеночная недостаточность (ФПН) представляет собой редкую, и одновременно наиболее неблагоприятную в прогностическом отношении, манифестацию БВ. Обычно развивается у подростков и молодых пациентов, приводя к летальному исходу.

Клиническая картина схожа с ФПН, вызванной инфекционными агентами или токсическими факторами, которые, как правило, предполагаются в первую очередь. Характерным для ФПН при БВ является наличие Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, которая развивается при массивном освобождении меди из печени.

Другими биохимическими признаками выступают умеренное повышение уровня аминотрансфераз, нехарактерное для ФПН, вызванной другими причинами, и низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышено содержание сывороточной меди.

Обнаружение колец Кайзера-Флейшера может иметь диагностическое значение, однако их отсутствие не исключает БВ. При биопсии печени определяется микровезикулярный стеатоз, массивные коагуляционные некрозы гепатоцитов, коллапс стромы, пигментсодержащие клетки Купфера, тельца Мэллори.

Пациенты с ФПН, как манифестацией БВ, не отвечают на терапию медь-хелатирующими соединениями.

Единственным эффективным способом лечения таких больных оказывается трансплантация печени. ФПН описана у пациентов с БВ, которые получали адекватное лечение медь-хелатирующими средствами, но самостоятельно прекратили их прием на срок 9 и более месяцев. Последующее быстрое развитие печеночной недостаточности у этих больных делает неэффективным возобновление ранее проводившегося лечения и для таких пациентов возникает проблема необходимости трансплантации печени.

Цирроз печенипри БВ может длительное время протекать бессимптомно или малосимптомно. Однако он выявляется у всех больных, имеющих неврологические изменения, связанные с БВ. Клинические проявления цирроза и его осложнения, а также биохимические тесты не отличаются от таковых при другой этиологии цирроза. Исключать БВ у больных циррозом необходимо при наличии следующих признаков: молодой возраст пациентов, нейропсихическая симптоматика, Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия, кольца Кайзера-Флейшера, семейный анамнез по БВ.

Неврологические измененияобычно выявляются на втором- третьем десятилетиях жизни. Начинаются незаметно с появления одного симптома, далее заболевание прогрессирует, и присоединяются: дизартрия, неуклюжесть, тремор, повышенная саливация, нарушение походки и маскообразное лицо. Примерно у 6% больных (что в 10 раз выше, чем в популяции) отмечаются эпилептические припадки.

Ригидность с явными признаками паркинсонизма, сгибательные контрактуры, большие эпилептические припадки и мышечная спастичность встречаются менее часто и, в основном, на поздних стадиях заболевания. Познавательная функция обычно сохраняется, несмотря на выраженную неврологическую симптоматику. В последнее время выделяют три группы неврологических симптомов (см. таблицу 38), которые соотносятся со структурными изменениями по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Таблица 38.