Диагностические тесты.

Церулоплазмин(ЦПЛ).Используется как скрининг тест, наряду с обнаружением колец Кайзера-Флейшера, в диагностике БВ. Нормальная концентрация в сыворотке крови 20-40мг/дл. Содержание ЦПЛ снижено (менее 0,20 г/л) у 90% всех пациентов с БВ и у 85% с печеночными манифестациями БВ. Сниженный уровень ЦПЛ характерен, но не патогномоничен для БВ. Нормальный уровень ЦПЛ у 15% больных с печеночной манифестацией БВ, объясняется тем, что ЦПЛ относится к “реактантам острой фазы”, и при выраженном воспалении в печени увеличивается его синтез. У таких пациентов снижение уровня ЦПЛ ассоциировано с уменьшением активности воспалительного процесса в печени. Уровень ЦПЛ также снижается по отношении к исходному при проведении медь-хелатирующей терапии.

Нормальные значения 24-х часовой экскреции меди с мочой составляют менее 40мкг/сутки. У большинства больных с клиническими признаками БВ эти значения превышают 100 мкг/сутки, а при ФПН составляют 1000 мкг/сутки и более.

Пациенты с бессимптомным течением БВ имеют нормальные показатели экскреции меди с мочой. Тест не используется в качестве скрининга, однако, пригоден для подтверждения диагноза и оценки эффективности проводимого лечения. В начале лечения экскреция меди с мочой значительно повышается и достигает уровня от 2000 до 5000 мкг/сутки.

Нецерулоплазминовая медь сыворотки. Вычисляется как разность между общим уровнем меди сыворотки и церулоплазминовой медью (0,047 мкг меди содержится в 1 мг церулоплазмина).

Нормальные значения нецерулоплазминовой меди – меди связанной с сывороточным альбумином, аминокислотами или транскупреином лежит в пределах от 5 до 12 мкг/дл. До лечения у пациентов с БВ уровень нецерулоплазминовой меди значительно повышен и может составлять более 50 мкг/дл. При этом общий уровень меди сыворотки остается в пределах нормальных значений (менее 80 мкг/дл) за счет снижения церулоплазминовой меди.

Биопсия печени. При обычном морфологическом исследовании специфические изменения не определяются. Гистохимическое исследование, направленное на выявление медьсодержащих веществ, например, окрашивание рубеановой кислотой или роданином или орсеином позволяет качественно определить повышенное содержание меди в ткани печени. Однако эти методики не обладают достаточной чувствительностью. В качестве диагностического метода используется определение количественного содержания меди в печени. Нормальное содержание меди в ткани печени 15-55 мкг на 1г сухого вещества ткани печени. У пациентов с БВ эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г. Тест является дополнительным в диагностике БВ. При развитии цирроза печени выявляются ложные дольки с фиброзными тяжами вокруг них. Могут также наблюдаться гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, отложение темного пигмента в отдельных гепатоцитах. У больных циррозом печени, обусловленным БВ, не отмечено увеличения частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Включение изотопа меди в ЦПЛ.Тест не применяется как скрининг и обычно проводится для подтверждения диагноза в сложных для диагностики случаях.

Генетическое исследование. Применение ДНК маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз БВ. Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена БВ. В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают БВ, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа за или против диагноза БВ. Если дефектный ген выявляется в гомозиготном состоянии, то проводят лечение медь-хелатирующими препаратами, которое может быть начато в возрасте трех лет и старше.

Лечение.

Диета. Назначают диету, направленную на уменьшение поступления меди в организм:

· исключаются продукты с высоким содержанием меди,

· используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди (>0,2 ppm);

· исключается использование нетестированной воды и несмягченной воды.

Лекарственная терапия.Проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза БВ или выявления гомозиготного носительства дефектного гена, и служит залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям с развитием летального исхода.

D-пеницилламин. В 1955 г. Walsche предложил использование аминокислотного деривата, идентифицированного в моче больных, получавших пенициллин, для лечения БВ. До сих пор этот препарат остается средством выбора и "золотым стандартом" в лечении БВ.

D-пеницилламин оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: образует хелатные комплексы с медью, которые выделяются с мочой; индуцирует синтез металлотионейнов и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние. Другими механизмами действия D-пеницилламина служат ингибирование синтеза коллагена, увеличение внутриклеточного уровня редуцированного глутатиона, уменьшение воспалительной реакции. Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пища уменьшает его абсорбцию.

Учитывая то, что D-пеницилламин оказывает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять витамин В6 в дозе 25 мг в день внутрь.

Схема лечения D-пеницилламином. Начальная фаза (до одного года). До начала лечения необходимо исследовать 24-х часовую экскрецию меди с мочой. Начальная доза препарата составляет 250–500 мг в день, разделенная на 4 приема. Затем дозу постепенно увеличивают до 1–2 г в день (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повышается до значений 2000–5000 мкг за 24 ч. Дозы, превышающие 2 г в день, требуются редко. После достижения клинического улучшения, которое наступает в течение нескольких месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию. В течение первых 2 месяцев лечения каждые 2 недели, далее ежемесячно в течение полугода контролируют клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии).

Поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75–1,25 г в день. Экскреция меди с мочой падает до 500–1000 мкг в 24 ч. Ежегодно проводится исследование колец Кайзера-Флейшера в щелевой лампе. При адекватном лечении происходит уменьшение и полное их исчезновение у 80% больных через 3–5 лет после начала лечения.

Триентиниспользуется с 1969 г. как альтернативный медь-хелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. При переходе на триентин большинство из побочных эффектов D-пеницилламина исчезает. Дозы триентина составляют 1–2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимается натощак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.

Тетратиомолибдатрассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин. В настоящее время имеются ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата. Механизм действия этого препарата – образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Суточная доза составляет 120–200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Цинк.Использование цинка при БВ основано на его способности увеличивать синтез металлотионейна в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема. Препарат назначается между приемами пищи. Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми являются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль. Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и как поддерживающая терапия у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медь-хелатирующими препаратами.

Трансплантация печени. Показаниями к трансплантации печени при БВ являются ФПН, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией, а также прогрессирование печеночной недостаточности при хроническом гепатите или циррозе печени, не корригирующейся медикаментозно. Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.

Генная терапия.В последние годы обсуждается вопрос о возможности замещения в печени дефектного гена БВ нормальным. Однако ввиду значительных технических трудностей этот вопрос остается пока предметом дискуссии.

Цирроз печени

Определение.

Цирроз печени (ЦП) - диффузный воспалительный процесс в печени, характеризующийся нарушением ее архитектоники в результате фиброза и образования узлов регенерации, который прогрессирует, несмотря на прекращение действия этиологических факторов.

Термин "цирроз" происходит от греческого слова kirrhos, означающего оранжевый или цвета загара, и суффикса оз, означающего состояние, введен Р. Лаэннеком (1819).

Цирроз печени является конечной стадией ряда хронических заболеваний печени. Цирроз печени часто проявляется желтухой, портальной гипертензией и варикозно-расширенными венами пищевода, асцитом, печеночной энцефалопатией и, в конечном счете, печеночной (печеночноклеточной) недостаточностью.

Цирроз отличается от других заболеваний печени, при которых образуются узлы, или развивается фиброз. Например, нодулярная регенераторная гиперплазия характеризуется диффузным образованием узлов без фиброза, в то время как хронический шистосоматоз сопровождается выраженным фиброзом без формирования узлов.

Этиология.

I.Вирусы гепатита В, С, D (HBV, HCV, HDV).

II. Алкоголь(прием этанола более 80 г в сутки, 5 раз и более в неделю в течение более 5 лет).

III. Метаболические нарушения:

1. Наследственный гемохроматоз (перегрузка железом).

2. Болезнь Вильсона (перегрузка медью).

3. Недостаточность альфа₁-антитрипсина.

4. Кистозный фиброз (муковисцидоз).

5. Галактоземия.

6. Гликогенозы.

7. Наследственная тирозинемия.

8. Наследственная непереносимость фруктозы.

9. Наследственная геморрагическая телеангиэктазия.

10. Абеталипопротеинемия.

11. Порфирии.

IV. Заболевания желчных путей:

1. Внепеченочная обструкция желчных путей.

2. Внутрипеченочная обструкция желчных путей:

- первичный билиарный цирроз

- первичный склерозирующий холангит

3. Холангиопатии у детей:

- болезнь Байлера (прогрессирующий детский холестаз)

- синдром Алажиля (артериопеченочная дисплазия)

- синдром Ааджина (холестаз с лимфедемой)

- синдром Зельвегера

V. Нарушение венозного оттока из печени:

1. Синдром Бадда-Киари

2. Вено-окклюзионная болезнь

3. Тяжелая правожелудочковая сердечная недостаточность