Общая характеристика мультифакториальных болезней

Мультифактериальные болезни с наследованием предрасположенности были выделены из группы генных болезней благодаря широким генетико-эпидемиологическим исследованиям в разных популяциях (клинико-генеалогическим, близнецовым, популяционно-статистическим).

В отличие от моногенных болезней, обусловленных единственной мутацией, для мультифакториальных заболеваний характерно наследование предрасположенности, зависящей от значительного числа генов с суммарным (аддитивным) эффектом (генетическая компонента) и от факторов внешней среды (средовая компонента).

Генетические факторы (наследственная компонента) представляющие полигенные системы, несущие информацию о предрасположенности, могут быть в виде двух вариантов: 1) с пороговым действием; 2) без порогового действия.

Полигенным системы предрасположенности без порогового действия предполагают, когда результат действия увеличивается количественно при накоплении патологических генов.

Для реализации полигенной системы предрасположенности с пороговым эффектом в болезнь (утрату ресурсов и функций органов и систем организма) обязательно наличие неблагоприятных факторов окружающей среды, психосоциальных, охарактеризованных клиницистами как «средовые факторы риска» (средовая компонента). Мультифактериальные заболевания возникают и прогрессируют при условии, если суммарный эффект от взаимодействия генетических и средовых факторов (компонент) предрасположенности превышает пороговое значение подверженности.

Генетическая компонента мультифакториальных заболеваний может быть обусловлена суммарным (аддитивным) действием специфических комбинаций аллелей нескольких генов с незначительным влиянием каждого, либо один ген является главным, а остальные будут иметь модифицирующее влияние. Средовая компонента также имеет сложный характер и представляется в виде нескольких компонентов, таких как, систематические средовые факторы и случайные.

Сложность генетических и средовых компонент предрасположенности мультифакториальных заболеваний, а также сложность их взаимодействия, проявляется прежде всего в выраженном клиническом полимофизме этой группы заболеваний, а именно:

· сроки начала;

· полнота и степень выраженности симптомов;

· характер, тяжесть, продолжительность течения;

· толерантность к лечению;

· выход из болезни (выздоровление, инвалидность, смерть).

Клиническое многообразие мультифакториальных заболеваний можно условно разделить на следующие варианты:

· врожденные пороки развития (ВПР);

· системные поражения с хронически прогрессирующим характером течения;

· возможное сочетание этих вариантов.

Соотносительная роль генетических и средовых факторов (компонент) различна как для конкретной патологии, так и для каждого индивида. Величина предрасположенности может быть различна для индивидов мужского и женского пола, разных конституциональных типов, биохимических, иммунологических характеристик. Например, по ишемической болезни сердца группу риска составляют лица мужского пола гипер и нормостеники, с коронарным типом личности, с повышенным содержанием холестерина липопротеидов низкой плотности, пониженным холестерина липопротеидов высокой плотности, высоким уровнем апоВ, липопротеина L, фибриногена плазмы и гомоцистеина. Но для реализации предложенного генотипа необходимо определённое временное воздействие средовых факторов, таких как курение, высококалорийное питание с высоким содержанием животных жиров, низким растительных жиров, определённый способ приготовления пищи, низкая физическая нагрузка, хронический стресс и др.

При мультифакториальном характере заболевания ожидается уменьшение частоты заболевания с уменьшением степени родства (третьей по сравнению со второй и второй по сравнению с первой).

Частота заболевания будет выше среди родственников больных с более тяжёлыми клиническими вариантами данного заболевания, т.к. степень предрасположенности этих больных должна быть больше, т.е. кривая предрасположенности расположена дальше за порогом.

В тоже время, несмотря на то что человек глубоко индивидуален по биологическим и психосоциальным факторам, число вариаций ключевых биохимических реакций, важных для гомеостаза, сравнительно ограничено, прежде всего, генетической конституцией семьи («семейным генофондом»). Исходя из этого, анализ модели полигенного наследования предрасположенности показывает, что вероятность мультифакториальных заболеваний среди родственников больных выше, чем популяции. Кривая предрасположенности к заболеванию у родственников имеет характер нормального распределения в популяции, в то же время предрасположенность к заболеванию у родственников больного выше, чем в среднем в популяции и кривая их предрасположенности сдвинута вправо по сравнению с нормальным распределением. Причем она коррелирует с увеличением как числа больных родственников в семье и степенью их родства, так и с тяжестью заболевания родственников.

Доля идентичных генов у родственников в зависимости от степени родства составляет:

· у родственников I степени родства (родители, сибсы, дети) - 1/2;

· у родственников II степени родства (дяди/тёти, бабушки/дедушки, внуки/внучки, полусибсы, племянницы/племянники) - 1/4;

· у родственников III степени родства (двоюродные сибсы, прадедушки/прабабушки, правнуки/правнучки) – 1/8.

Мультифактериальные болезни при всем их разнообразии характеризуют следующие общие черты:

· высокая частота популяции;

· несоответствие наследования простым менделеевским моделям;

· выраженная внутригенная и межгенная генетическая гетерогенность;

· клинический полиморфизм;

· антиципация – утяжеление клиники в семье по поколениям (как за счет средовой, так и наследственной компонент).