Экогенетические болезни

Экогенетические реакции или болезни представляют собой патологические состояния, возникающие как результат проявления конкретных аллелей гена или изменения экспрессии при влиянии на организм определенных факторов среды.

В процессе эволюции человека среда его обитания постоянно менялась (климат, пища, жилище, одежда), что способствовало формированию биологической природы современного человека, как за счет изменения генотипов (мутаций), так и широкой нормы реакции. Оба этих процесса (мутационный, а также широкий балансированный полиморфизм) приводят к изменению темпов изменчивости как на индивидуальном, так и популяционном уровнях. Под действием отбора в окружающей среде выживают и адаптируются популяции в зависимости от их генотипов, формируя биологически-стабильный вид, для которого характерно постоянное равновесие между изменчивостью генотипов и отбором. Биологическая природа человека формировалась в течении миллионов лет, в результате современный человек достаточно хорошо приспособлен к своей среде обитания.

В то же время для современного периода эволюции характерен стремительный темп и огромный объем изменений окружающей среды. Повысился радиационный уровень, изменились среда обитания (отходы производства, транспорта, масштабная циркуляция вирусов и микроорганизмов), а также объем и характер питания (пищевые добавки, пестициды, генетически-модифицированные продукты). Человек в процессе эволюции не соприкасался с многими современными экогенетическими факторами, соответственно на действие их не было отбора. Под влиянием экогенетических факторов у современного человека могут появляться патологические реакции – экогенетические болезни.

Предметом экогенетики человека является изучение индивидуальных генотипических особенностей метаболизма химических веществ, реакций на физические факторы, биологические агенты, обусловленные многочисленными вариантами ферментных систем, транспортных белков, антигенов и рецепторов клеток человека. Экогенетика изучает варианты ответов организма разных людей на воздействие факторов окружающей среды, различия в их адаптации.

Экогенетические болезни могут быть обусловлены редкими мутантными аллелями генов или полиморфными системами, определяющими количественные варианты ответа, т.е. экогенетические реакции могут контролироваться одним геном или несколькими. Соответственно характер распределения данных реакций в потомстве будет соответствовать моно или полигенным моделям наследования. В то же время для проявления патологического ответа необходимо воздействие конкретного средового фактора на данный индивид.

Четко установлена роль полиморфных генных локусов участвующих как прямо, так и опосредованно в биотрансформации (детоксикации) чужеродных веществ (цитохром Р450, N-ацетилтрансферазы, холинэстеразы, пароксоназы сыворотки, лактазы, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, ингибиторов протеаз) в патологических экогенетических реакциях.

Для изучения механизма экогенетических реакций используются как генетические методы: клинико-генеалогический, близнецовый, популяционно-статистический, методы экспериментальной генетики, молекулярно-генетические методы исследования, так и биохимические, токсикологические и фармакологические.

Условно факторы окружающей среды можно разделить на физические, химические и биологические.

Физические факторы

Хорошо известно индивидуальная чувствительность организма человека к теплу, холоду, солнечному свету. Четкие расовые различия установлены в реакции на холодовой фактор. Представители негроидной расы более чувствительны к холоду, чем кавказской, возможно за счет разного уровня теплопродукции и теплоотдачи. Люди с наследственной парамиотией повышенно чувствительны к холоду, сырая, прохладная погода с температурой 10-12 градусов вызывает у них тонические спазмы мышц, проходящие под действием тепла.

Имеет место индивидуальные и расовые различия в реакциях на ультрафиолетовые излучения.

Пигментная ксеродерма (1 : 5-500 тысяч) аутосомно-рецессивного типа наследования является примером высокой чувствительности кожи человека к действию солнечного света. Для клиники заболеваний характерно появление ожогов с последующим их изъязвлением и образованием новообразований под действием солнечного света, развитие катаракты, неврологические нарушения, умственная отсталость. Молекулярно-генетический механизм заключается в мутациях в нескольких генных локусах (не менее 4 типов) Р53, РRЬ, Р161NК4а, РАRF, контролирующих процессы репарации ДНК (экза- и эндонуклиаз, полимеразы, лигазы), что приводит к нарушению процессов репарации ДНК до нормы после повреждения их ультрафиолетовыми лучами. Эти гены клонированы и возможна преклиническая и дородовая диагностика.

Наследственно детерминированные различия в репарирующих системах могут иметь существенное значение также в проявлениях чувствительности к ионизирующим излучениям.

Химические факторы

Огромное количество новых химических веществ появилось в продуктах и отходах производства, транспорта, в виде лекарственных средств, пищевых добавок и др. Таким образом в последнее столетие человечество столкнулось с глобальной проблемой загрязнения атмосферы газообразными отходами огромного числа промышленных производств, выхлопными газами, транспорта. Образующиеся пылевые частицы, содержащие множество химических соединений попадает в организм как через легкие, так и слизистые оболочки, кожу и представляют угрозу для здоровья человека, особенно если он занят на соответствующем производстве.

Установлено значение генетической конституции организма человека в развитии экогенетических реакций на загрязнение атмосферы. Примером может служить недостаточность фермента - антитрипсина. Фермент – антитрипсин является мощным антипротеиназным ферментом, участвующим в дезактивации эластаз, выделяемых макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами. Наследственный дефицит этого фермента привод к разрушению межальвеолярных перегородок легких и в следствии этого происходит слияние альвеол в более крупные полости, т.е. развитию панацинорной энфиземы и хроническому поражению печени. Синтез этого фермента кодируется геном расположенным в 14 хромосоме. Отмечается значительный популяционный полиморфизм этого белка (около 70 аллелей), а также вариабельность. Наиболее распространенным вариантом является аллель М (80%). Неактивность белка связана с аллелем Z (рецессивный вариант). Фермент, синтезируемый в этом случае, отличается от ММ типа заменой глутаминовой кислоты на лизин в 342 позиции, что приводит к изменению конформации молекулы белка. В результате этого ZZ форма не может экскретироваться печеночными клетками и накапливается в них в виде эозинофильных включений. Гомозиготы (генотип ZZ - частота 0,05% у европейцев) склонны к развитию хронических заболеваний легких, в том числе энфиземы. Энфизема легких у этих лиц развивается после 30-40 лет чаще, и для нее характерно злокачественное течение. Запыленность воздуха и курение значительно увеличивают риск развития заболевания у этих лиц (в 30 раз). Методы определения недостаточности - антитрипсина в настоящее время разработаны и должны применяться при профессиональных отборах на соответствующих производствах.

Примеры индивидуальной непереносимости того или иного продукта известны давно, например, непереносимость молока, конских бобов, некоторых злаков. Непереносимость лактозы (молока) проявляется в дискомфорте желудочно-кишечного тракта, диарее. Отсутствие выработки фермента лактазы в кишечнике у гомозигот приводит к не расщеплению лактозы, что является субстратом для размножения гнилостной микрофлоры в кишечнике. Мутантные формы гена лактазы встречаются с разной частотой: среди европейцев частота гомозигот составляет 5-10%, восточных народов, афро-американцев, американских индейцев - 70-100%.

Примером непереносимости пищевых продуктов является целиакия, обусловленная непереносимостью глютена, белка злаков (пшеницы, ржи, ячменя), характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ней симптома мальабсорбции. В типичном случае целиакия манифистирует через 1,5-2 месяца после введения злаковых продуктов в питание ребенка (в 8-12 месяцев), с последующим замедлением темпов прибавки веса ребёнка, снижением аппетита, эмоциональной лабильностью. В начале заболевания глютен связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов, детерминированными генами НLА, в ответ на действие глютена происходит атрофия ворсинок тонкой кишки, а также в процесс активно вовлекается лимфоидная ткань кишки. Предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования, в предрасположенности к целиакии участвуют два генных локуса (6р гены GSЕ,СD). Распространенность предрасположенности к целиакии колеблется в широких пределах 1:500 до 1:2700 (4,6:1000 – Италия до 3,7:1000 – Швеция, 1:476 – Австрия, 1:555 – Ирландия). Крайне редко заболевание встречается в Японии, Китае, Африке. Без продуктов, содержащих глютен, эти дети развиваются нормально, т.е. наиважнейший компонент лечения – пожизненная строгая безглютеновая диета.

Недостаточность фермента глюкозо-6-фосфат – дегидрогеназы (Х-сцепленный рецессивный признак), вызывает гемолиз крови у людей употребляющих в пищу конские бобы. При постоянном приеме этого продукта вслед за гемолизом, следует хроническое поражение почек. Подобную реакцию могут вызывать также и некоторые лекарственные вещества (примахин, сульфаниламидные препараты), промышленные окислители.

Известно около 200 вариантов глюкозо-6-фосфат – дегидрогеназы, лишь некоторые из них вызывают гемолиз эритроцитов. Синтез аномальной молекулы фермента обусловлен структурными мутациями гена. Клинически различают 5 форм недостаточности фермента, в зависимости от его активности. К первой форме относят недостаточность фермента, который вызывает хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию, с последующим развитием спленомегалии. В 2 – 4 форме гемолитическая анемия развивается прежде всего при употреблении конских бобов. При недостаточности глюкозо-6-фосфат – дегидрогеназы в эритроцитах нарушается основная функция фермента, поддержание стабильности мембран эритроцитов от повреждающего действия кислорода, устойчивость к воздействию потенциальных окислителей.

Имеются сообщения о различии в чувствительности человека к солям тяжёлых металлов (свинец, ртуть, кадмий и др.). У человека существует жесткий генетический контроль метаболизма поступающих в организм химических соединений.

Понятие о экогенетике человека, а также её основы начали формироваться в средине пятидесятых годов двадцатого столетия, когда впервые обратили внимание на генетически-детерминированные патологические реакции на лекарственные вещества, связанные с недостаточностью ферментов. А.Мотульски (1957 г.) впервые предложил термин фармакогенетика, для обозначения раздела генетики изучающего генетический контроль метаболизма лекарств, а также наследственные болезни, возникающие или усиливающиеся при приёме определённых лекарственных веществ (Ф.Фогель 1959 г.).

Биологические факторы

Генетическую природу иммунной системы организма, предназначенной для защиты организма от внешнего (инфекционные болезни) и внутреннего (онкологическое перерождение клетки) повреждающего действия изучает иммуногенетика.

Иммунная система человека представляет комплекс специализированных лимфоидных органов и диссеминированных клеток. Эти структуры, возникшие в процессе эволюции человека как биологического вида, сформировали механизмы их ответных реакций, обеспечивающих распознавание чужеродных и собственных измененных антигенов (макромолекулы), удаление их из клеток, содержащих их, обеспечивая запоминание контакта с этими антигенами.

Генетическая природа иммунитета и разная степень его выраженности у индивидов является общебиологической закономерностью, обусловленной генетическим полиморфизмом реакций на действие внешних биологических факторов (вирусы, бактерии, грибки) и внутренних (онкологически перерожденные клетки).

Классическим примером генетически детерминированной устойчивостью к биологическим агентам служат гемоглобинопатии (серповодно-клеточная анемия, талассемии) и энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфат – дегидрогеназы). Именно устойчивость лиц с дефектом глюкозо-6-фосфат – дегидрогеназы и гемоглобинопатиями к малярийному плазмодию позволило широкому распространению соответствующих мутаций в ареалах с высокой заболеваемостью малярией (Средиземноморье, Африка).

Распространенные иммунодефицитные состояния могут быть результатом нарушения функций клеточного и гуморального иммунитетов. Они предрасполагают к соответствующим бактериальным, вирусным, грибковым типам инфекций. Хорошо известны факты различной чувствительности людей приведении одних и тех же доз вакцин, от отсутствия реакции на иммунизацию до клинического проявления инфекции. В широком понимании все болезни мультифактериальной природы можно рассматривать как экогенетические болезни, т.к. для их развития необходимо взаимодействие генов предрасположенности и средовых факторов риска. Экогенетические реакции как и мультифактериальные болезни являются ответом организма с определенной генетической конституцией на воздействие средовых факторов.

Таким образом экогенетика является научной основой для обеспечения адаптивной среды для каждого человека: подбор индивидуального рациона и климата, исключение отравления лекарствами, профессиональный отбор, что исключит преждевременную смерть, инвалидизацию, дополнительную госпитализацию человека, а также сохранит его биологическое и социальное здоровье.

Глава 7