Клинический пример 16

Больная, возраст 51 год. Находится в отделе­нии гемодиализа.

Диагноз: нефротический синдром. Повторные тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Про­водилась гепаринотерапия 10 000 ед/сут, отмене­на 2 дня назад.

Коагулологическое обследование: тромбоци­ты 300 х 10⁹/л, СОЭ 45 мм/ч, АЧТВ 29 с (норма

других регионов сосудистого русла. Механизм тромбофилии, связанной с нефротическим синд­ромом, изучается. По-видимому, повышение при воспалении некоторых прокоагулянтов, таких, как фибриноген, и потеря низкомолекулярных белков, например АТIII, играют определенную роль. Наи­более часто тромбозы возникают в течение пер­вых трех месяцев после установления диагноза.

35-45 с), ПИ 98%, ТВ 32 с (норма 28-30 с), фиб­риноген 4,1 г/л, лизис эуглобулиновой фракции >250 мин (норма 140-240 мин), агрегация с АДФ 100%.

Заключение: нарушение (ускорение) протром­бинообразования по внутреннему пути. Сниже­ние фибринолитической активности. Резкое уси­ление агрегационных свойств тромбоцитов. Со­стояние гиперкоагуляции.

Прием оральных контрацептивов

Эстроген-содержащие оральные контрацеп­тивы, применяемые для регуляции менструально­го цикла, являются фактором риска развития тромбозов. Выявлены следующие изменения ге­мостаза у женщин, принимающих эстрогены:

• Относительно низкое содержание свободно­
го протеина S и антитромбина, однако, как
правило, в пределах нормы.

• Некоторое повышение факторов II, VII, VIII,
XII и фибриногена, но тоже в пределах нормы.

• Приобретенное повышение резистентности к
протеину С, без мутации ф.V Лейдена.

• Повышение активности фибринолиза.
Учитывая все перечисленные изменения,

нельзя сделать однозначного вывода о механизме развития протромботического состояния при при-

еме эстроген-содержащих препаратов. Тем не ме­нее прием оральных контрацептивов у взрослых повышает риск тромбоза приблизительно в 4 раза, а при наличии врожденных факторов, таких, как ф.V Лейден и мутация протромбина 20210 - в 35 и 16 раз соответственно.

Инфекции

Описаны тромботические осложнения при ветряной оспе в виде ДВС, фульминантной пур­пуры и различных тромбозов. В основе патоге­неза этих осложнений лежит образование специ­фических антител к протеину S. Определенный вклад вносит волчаночный антикоагулянт. ВИЧ-инфекция также может проявляться тромбозами различной локализации.

Патология гемостаза

Гнойный тромбофлебит внутренней ярем­ной вены, или синдром Лемьера. - редкое про­явление тромбозов у детей, однако тромбоэмбо-лические осложнения и смертность около 20% требуют своевременно распознавать это заболе­вание.

Гипофибринолиз

Недостаточность фибринолиза может быть связана с:

• Дефицитом тканевого активатора плазмино-
гена (t-PA), урокиназы (u-РА) или плазмино-
гена.

• Нарушением освобождения t-PA из эндоте­
лия (дефект синтеза или пула хранения).

• Повышенной концентрацией α-антиплазми-
на или PAI-1.

• Дефицитом факторов контактной активации -
ф.ХП, прекалликреина, высокомолекулярного
кининогена, что сопровождается недостаточ­
ной активацией и-РА.

Встречается (достаточно редко) врожденный гипофибринолиз, связанный с мутацией фибри­на, у которого утеряна способность стимулиро­вать t-PA-зависимую активацию плазминогена. Этиологическая значимость этого фактора дис­кутируется. До настоящего времени отсутствуют серьезные клинические наблюдения, подтвержда­ющие значение гипофибринолиза в развитии па­тологического тромбообразования.

Лечение тромбозов

Основная терапия тромбозов включает при­менение антикоагулянтов.

Антикоагулянты делятся на прямые и непря­мые, или антагонисты витамина К.

Прямые антикоагулянты. Гепарин

Как правило, антикоагулянтную терапию начинают с применения гепарина. Это позволяет быстро создать необходимый антикоагуляцион-ный потенциал и блокировать патологическое тромбообразование. При наличии данных за де­фицит AT совместно с гепаринотерапией рацио­нально использовать свежезамороженную плаз­му (СЗП) или концентраты АТIII. В настоящее

время препаратами выбора являются нефракци-онированные и низкомолекулярные гепарины (табл. 19 ирис. 50).

Лабораторный контроль терапии нефракцио-нированными гепаринами проводится на основа­нии оценки изменения АЧТВ. Хотя различные реактивы неодинаково чувствительны к гепари­ну, а изменения АЧТВ неоднозначно коррелиру­ют с его клинической эффективностью, этот тест на практике применяется наиболее часто. При подкожном введении через сутки от начала лече­ния терапевтические дозы гепарина в крови дос­тигаются примерно у 40% пациентов, а у получа­ющих непрерывную инфузию - у 70%. При лече­нии тромбозов считается, что терапевтическая концентрация гепарина достигнута, если АЧТВ удлинилось в 1,5-2,3 раза.

Терапия низкомолекулярными гепаринами. Особенностью низкомолекулярных гепаринов является низкая активность в отношении тром­бина и высокая активность в отношении ф.Ха. Несмотря на высокую стоимость препаратов, они находят все большее применение для лечения тромбозов. Их несомненные плюсы заключают­ся в меньшем риске развития осложнений, более длительном периоде выведения, что позволяет вводить их 1 раз в сутки.

Лабораторный контроль терапии низкомоле­кулярными гепаринами основан на определении анти-Ха-активности плазмы (табл. 20).

Осложнения терапии гепаринами - кровотече­ния и гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения наблюдается примерно у 2% больных, получаю­щих свиной гепарин, а при использовании гепа­рина из других источников частота ее значитель­но ниже. Механизм развития гепарин-индуциро-ванной тромбоцитопении связан с появлением антител к комплексу гепарин - тромбоцитарный фактор 4. Помимо тромбоцитопении, стимуляция антителами тромбоцитарных гликопротеинов приводит к активации тромбоцитов, и может воз­никнуть тромбоз (рис. 132).

Терапия оральными (непрямыми) антикоагулянтами

Антикоагулянты непрямого действия широ­ко используются в медицинской практике для

Патология гемостаза

длительной профилактики тромбозов у пациен­тов с протромботическими состояниями.

Механизм действия. Антикоагулянты непря­мого действия блокируют в клетках печени ко­нечный этап синтеза (γ-карбоксилирование) ви-тамин-К-зависимых факторов VII, X, IX, про­тромбина, а также двух антикоагулянтов - про­теинов С и S. Эти препараты действуют как кон­курентные ингибиторы витамин-К-редуктазы и витамин-К-эпоксидредуктазы (рис. 142). Под влиянием антикоагулянтов непрямого действия образуются неактивные белковые молекулы фак­торов VII, X, IX и II PIVKA (PIVKA Proteins Induced by Vitamin K Absence or Antagonists) -протеины, индуцированные отсутствием витами­на К или наличием его антагонистов. PIVKA об­ладают теми же иммунологическими свойства­ми и аминокислотным составом, что и активные

факторы, но не способны участвовать в процес­се свертывания крови. Наиболее корректное на­звание для PIVKA-белков - акарбоксибелки. В результате формирования акарбоксибелков сни­жается интенсивность активации протромбина и соответственно риск развития патологическо­го тромбоза. Гипокоагуляция при использова­нии антагонистов витамина К развивается мед­ленно, эти препараты отличаются продолжи­тельным действием и обладают кумулятивным эффектом.

Скорость снижения концентрации витамин-К-зависимых факторов зависит от периода их циркуляции в организме: сначала уменьшается содержание фактора VII (время полувыведения -t_1/2 = 4-6 ч), затем IX (t_1/2 = 15-30 ч), X (t_1/2 = 24-40 ч) и протромбина (t_1/2 = 48-96 ч). Через 4-7 дней кон­центрация витамин-К-зависимых факторов

Рис. 142. Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия,которые ингибируют витамин-К-редуктазу и вита-мин-К-эпоксидредуктазу в цикле восстановления витамина К. Витамин К, в свою очередь, необходим для карбоксилиро-вания глютаминовой кислоты при синтезе факторов II, VII, IX и X и протеинов С и S

Патология гемостаза

устанавливается на низком, примерно одинако­вом уровне, обеспечивающем необходимый ан-тикоагулянтный эффект.

Антагонисты витамина К имеют целый ряд преимуществ по сравнению с антикоагулянтами прямого действия (препаратами гепарина и гиру­дина), в том числе:

• Препараты применяются внутрь, не требуют
инъекционного введения, поэтому могут при­
меняться самим пациентом.

• Препараты малотоксичны и могут приме­
няться для длительной (годы) профилактики
тромбозов.

• Разработана эффективная технология монито­
ринга дозировок антикоагулянтов непрямого
действия на основе использования стандарти­
зированных тромбопластинов. Использование
международного стандартизованного индек­
са и расчета международного нормализован­
ного отношения (MHO) позволяет однознач­
но интерпретировать результаты, независимо
от места их проведения и используемых реак­
тивов. Это значительно снизило риск разви­
тия у больных геморрагических осложнений
и частоту случаев недостаточной эффективно­
сти препаратов.

• Создана методика контроля эффективности
терапии непрямыми антикоагулянтами по
анализу цельной капиллярной крови, которая
позволяет проводить мониторинг в амбула­
торных условиях, в том числе на дому самим
пациентом.

• При вторичной профилактике тромбозов в
условиях правильного мониторирования ан­
тикоагулянтов непрямого действия эффектив­
ность этих препаратов не уступает эффектив­
ности терапии прямыми антикоагулянтами.

• Стоимость непрямых антикоагулянтов ниже
стоимости аналогичного по эффективности
курса гепаринотерапии.

• Имеется прямая зависимость гипокоагуляци-
онного эффекта от дозы препарата. Большая
широта терапевтического эффекта позволя­
ет подбирать и поддерживать необходимую
степень гипокоагуляции.

После многих операций на коронарных со­судах и клапанах сердца, после хирургических вмешательств у ортопедических, онкологических больных необходима длительная, часто пожиз-

ненная профилактика, и антикоагулянты непря­мого действия для этого наиболее удобны.

Применяемые в настоящее время в медицин­ской практике антикоагулянты непрямого дей­ствия подразделяют на две основные группы: 1) кумарины, к которым относятся дикумарол, пелентан, синкумар, варфарин (кумадин, маре-ван) и 2) индандионы, представителями которых являются фенилин и омефин. Препараты второй группы во всем мире вышли из употребления в связи с нестабильностью их действия, токсичнос­тью, рядом серьезных побочных эффектов. Одна­ко в России и странах СНГ они все еще применя­ются, так как до недавнего времени в арсенале отечественной фармации не было современных стандартизированных кумаринов.

Препараты применяются per os, поэтому час­то обозначаются как пероральные или оральные антикоагулянты. Поскольку препараты конкури­руют с витамином К за включение в ферменты, степень их действия и соотношение активных и неактивных ферментов гемостаза зависят от дозы принимаемого антикоагулянта.

Мониторинг терапии непрямыми антикоагу­лянтами

Для мониторинга терапии непрямыми анти­коагулянтами используют определение протром-бинового времени (ПВ), результат которого вы­ражается в виде MHO - международного нор­мализованного отношения (см. раздел «Про-тромбиновое время»). ПВ следует определять ежедневно (в крайнем случае, через день) до тех пор, пока не будет подобрана индивидуальная поддерживающая доза и не станут стабильны­ми показатели теста. Затем ПВ оценивают 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения, в дальнейшем 1-2 раза в месяц и реже.

В табл. 63 приводятся значения MHO при клинических ситуациях, требующих приема па­циентами антикоагулянтов непрямого дей­ствия.

Во время подбора дозы антикоагулянта не­прямого действия следует периодически опреде­лять АЧТВ: оптимальными считаются значения в 1,5-2 раза превышающие верхнюю границу ре­ферентной величины. Меньшие результаты сви­детельствуют о недостаточном уровне гипокоа­гуляции, что может наблюдаться при гиперак-

Патология гемостаза

Таблица 63

тивации факторов внутреннего пути, чаще фак­тора VIII. В этом случае следует несколько уве­личить дозу препарата или временно усилить ле­чение назначением гепарина. Увеличение АЧТВ более чем в 2 раза резко усиливает риск крово­течения, что требует снижения дозы препарата или прекращения терапии непрямыми антикоа­гулянтами.

При необходимости быстрого достижения антикоагулянтного эффекта одновременно назна­чают гепарин и несколько большую дозу непря­мого антикоагулянта. В этом случае необходим мониторинг гепаринотерапии по АЧТВ и ежед­невный мониторинг терапии антикоагулянтом непрямого действия по MHO. По достижении необходимого терапевтического уровня значений ПВ переходят на поддерживающую дозу препа­рата, а гепарин отменяют только тогда, когда поддерживающая доза непрямого антикоагулян­та не менее 2 дней подряд обеспечивает необхо­димый уровень гипокоагуляции.

Осложнения терапии непрямыми антикоагу­лянтами

Наиболее тяжелым осложнением является усиление тромбоза или возникновение тромбо­за подкожных сосудов с развитием некроза тка-

ней - «кумудинового некроза». Возникают эти осложнения у лиц с низкой активностью проте­инов S и С. Поскольку эти белки являются вита-мин-К-зависимыми, их активность быстро сни­жается после начала приема непрямых антикоа­гулянтов, тогда как их субстрат - факторы V и VIII - не меняет своей активности. Нарушение соотношения фактор-ингибитор может приво­дить к усилению тромбозов и развитию «куму­динового некроза».

Лечение «кумудинового некроза» заключа­ется в назначении прямых антикоагулянтов и свежезамороженной плазмы как источника про­теинов С и S.

Другая группа осложнений - геморрагичес­кие проявления при передозировке антикоагу­лянтов. При этом возможны выраженные кож­ные геморрагические проявления, преимуще­ственно по гематомному типу, носовые крово­течения, кровотечения из мест инъекций, гема­томы мягких тканей, желудочно-кишечные, по­чечные кровотечения и даже внутричерепные кровоизлияния.

Лечение геморрагических проявлений заклю­чается в снижении дозы или временной отмене непрямых антикоагулянтов, применении свеже­замороженной плазмы, криопреципитата или не-

Патология гемостаза

активированных препаратов протромбинового комплекса.