Фибринспецифические тромболитические средства — активаторы плазминогена

ПРОУРОКИНАЗА(САРУПЛАЗА) — одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа.

Проурокиназа в присутствии фибрина тромбов преобразуется в урокиназу, поэтому селективно активирует плазминоген, связанный с фибрином. Растворяет тромбы, не уменьшая содержание фибриногена в циркулирующей крови. При введении саруплазы серьезные кровотечения возникают только у 1,2 % больных.

АНИЗОИЛИРОВАННЫЙ (АЦИЛИРОВАННЫЙ) КОМПЛЕКС ПЛАЗМИНОГЕН-СТРЕПТОКИНАЗА (АНИСТРЕПТЛАЗА, ЭМИНАЗА)— неактивное эквимолярное соединение стрептокиназы и ацилированного плазминогена человека. Взаимодействует с эндогенным плазминогеном только после освобождения от ацильного фрагмента в присутствии фибрина тромбов. После введения в кровь анизоилированный комплекс остается инертным до тех пор, пока не достигнет поверхности тромба. Период полуэлиминации этого тромболитического средства наиболее длительный — 70 — 120 мин. Медленная элиминация позволяет вливать анизоилированный комплекс в вену в виде болюса в течение 4 — 5 мин, что делает возможным проведение тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда уже на догоспитальном этапе.

Анизоилированный комплекс плазминоген — стрептокиназа редко вызывает кровотечения, но подобно стрептокиназе обладает антигенными свойствами — провоцирует аллергические реакции и инактивируется противострептокиназными антителами. Лечение анизоилированным комплексом противопоказано после применения стрептокиназы.

ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА(АЛТЕПЛАЗА, ДУТЕПЛАЗА) — сериновая протеаза с молекулярной массой 72 кДа. Синтезируется в эндотелии сосудов и секретируется в кровь в виде одноцепочечной молекулы, которая превращается в двухцепочечную форму под влиянием плазмина, трипсина, калликреина и фактора Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра).

Лекарственные препараты тканевого активатора плазминогена получают из ткани матки человека, культуры клеток меланомы человека

или методом генной инженерии. Рекомбинантный одноцепочечный препарат выпускают под названием АЛТЕПЛАЗА (АКТИЛИЗЕ), двухцепочечный препарат получил название ДУТЕПЛАЗА. Период полуэлиминации алтеплазы — 4 — 8 мин.

Уникальное свойство тканевого активатора плазминогена — высокая избирательность в отношении плазминогена, связанного с фибрином. По тромболитической эффективности тканевой активатор плазминогена превосходит стрептокиназу и урокиназу. Тканевой активатор плазминогена редко вызывает кровотечения и лишен антигенных свойств.

В последнее время изучаются новые высокоактивные фибринспецифические тромболитические средства — десмокиназа, ланотеплаза, ретеплаза, химеры между ретеплазой и урокиназой, рекомбинантная стафилокиназа, моноклональные антифибриновые антитела.

ЛАНОТЕПЛАЗА— делеционный мутант ретеплазы с дополнительной заменой аминокислот.

РЕТЕПЛАЗА— модифицированная (негликозилированная) форма рекомбинантного тканевого активатора плазминогена для болюсного введения в вену. Отличается уменьшенным плазменным клиренсом, высокой эффективностью при остром инфаркте миокарда.

РЕКОМБИНАНТНАЯ СТАФИЛОКИНАЗАобладает наиболее селективным влиянием на фибрин тромбов. Устойчива при вливании в виде болюса, получается сравнительно простым промышленным производством. Не снижает содержания фибриногена в крови и не вызывает кровотечений. Недостаток стафилокиназы — появление у большинства больных через 10 — 12 дней противостафилококковых антител. Их титр сохраняется на повышенном уровне в течение нескольких месяцев. Эти антитела не обладают перекрестной реакцией со стрептокиназой, поэтому введение стафилокиназы и стрептокиназы можно чередовать. Созданы рекомбинантные мутанты стафилокиназы с низкой иммуногенностью.

Показания к назначению тромболитических средств следующие:

· острый инфаркт миокарда о подъемом сегмента ST на ЭКГ не позднее первых 4 — 6 ч после возникновения ангинозного приступа;

· массивная или субмассивная тромбоэмболия легочной артерии (в течение 5 — 14 дней);

· периферические артериальные тромбозы;

· тромбоз центральной вены сетчатки;

· тромбоз печеночных, почечных и других вен, кроме вен нижних конечностей;

· тромбоз дополнительных сосудистых шунтов (аорто-коронарных, артериовенозных);

· тромбоз протеза трехстворчатого клапана сердца.

Тромболитические средства вводят в вену или редко — внутрикоронарно. По специальным показаниям их комбинируют с гепарином, кислотой ацетилсалициловой и β-адреноблокаторами. Тромболитическую терапию проводят под контролем протромбинового времени, АЧТВ (увеличивают вдвое), уровня фибриногена и продуктов его деградации, гематокрита, количества тромбоцитов в крови. После тромболизиса необходима ангиографическая оценка коронарной реперфузии через 30 и 60 мин.

При инфаркте миокарда введение стрептокиназы представляется предпочтительным по сравнению с назначением тканевого активатора плазминогена больным старше 75 лет, пациентам с небольшим задним инфарктом, а также в тех случаях, когда с момента инфаркта прошло более 4 ч. Назначение тканевого активатора плазминогена имеет преимущества для пациентов моложе 75 лет с передним или обширным инфарктом, когда до начала тромболизиса прошло не более 4 ч. Если в предшествующие 3 — 6 мес. больной получал стрептокиназу или анизоилированный комплекс стрептокиназа — плазминоген, то при необходимости повторного тромболизиса следует использовать тканевой активатор плазминогена во избежание анафилактического шока.

Среди побочных эффектов тромболитических средств наиболее опасны кровотечения, при этом у 0,1 — 1 % больных развиваются внутричерепные кровоизлияния. Кровотечения реже вызывают фибринспецифические тромболитические средства.

При опасных для жизни кровотечениях на фоне тромболитической терапии вливают в вену 2 — 4 ЕД свежезамороженной плазмы; 100 ЕД криопреципитата, содержащего фибриноген и фактор Villa; ингибиторы фибринолиза — кислоты ε-аминокапроновую, n-аминометилбензойную, транексамовую, а также антиферментные средства.

Описаны разрыв миокарда и желудочковые аритмии вследствие реперфузионного синдрома после реканализации коронарных артерий. Фибринолизин и препараты стрептокиназы вызывают аллергические реакции и артериальную гипотензию.

Реокклюзия (ретромбоз) коронарных артерий после успешной тромболитической терапии наблюдается у 15 — 20% пациентов, но он далеко не всегда сопровождается повторным инфарктом миокарда. Для профилактики реокклюзии необходимо раннее применение гепарина, хотя это повышает риск кровотечений.

Противопоказания к введению тромболитических средств аналогичны противопоказаниям к назначению антикоагулянтов. Кроме того, тромболитические средства не применяют при сосудистых заболеваниях головного мозга, обширных ожогах, переломах костей, дегенеративных изменениях в артериях у лиц старше 75 лет, тромбозе

глубоких вен нижних конечностей и наличии тромба в полостях сердца (опасность тромбоэмболии легочной артерии).