ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА

Фибринолиз и растворение сосудистых тромбов тормозят кислоты — аналоги лизина и антиферментные средства.

КИСЛОТА ε-АМИНОКАПРОНОВАЯ(АМИКАР) — производное лизина. Как известно, активный центр плазмина, взаимодействуя с лизином в молекулах фибрина и фибриногена, катализирует гидролиз этих белков. Кислота аминокапроновая по конкурентному принципу блокирует активный центр плазмина. При ее введении сохраняются фибрин и фибриноген, стабилизируются тромбы.

Аналогичное действие оказывают КИСЛОТЫ n-АМИНОМЕТИЛ-БЕНЗОЙНАЯ(АМБЕН, ПАМБА) и ТРАНЕКСАМОВАЯ(ТРАНСАМЧА, ЭКЗАЦИЛ). Кислота аминометилбензойная в три раза, кислота транексамовая в 10 раз активнее кислоты ε-аминокапроновой как ингибиторы фибринолиза.

При длительном введении кислоты аминокапроновой в больших дозах (больше 24 г/сут. в течение шести дней) могут возникать кровотечения, обусловленные нарушением адгезии и агрегации тромбоцитов.

Кислота аминокапроновая ингибирует систему комплемента, протеолитические ферменты крови, продукцию кининов, стимулирует антитоксическую функцию печени, повышает АД у больных артериальной гипертензией.

Кислоты аминокапроновая, аминометилбензойная и транексамовая хорошо (60 %) всасываются из кишечника и создают максимальную концентрацию в крови через 2 — 3 ч. 10 — 15 % их дозы подвергается биотрансформации в печени, остальное количество выводится в неизмененном виде почками. Период полуэлиминации — 2 ч. Препараты кумулируют при почечной недостаточности. Их действие сохраняется на протяжении 1 — 3 дней после отмены.

Антиферментные средства получают из поджелудочной железы (ПАНТРИПИН, ГОРДОКС),околоушной железы (КОНТРИКАЛ)и легких (ИНГИТРИЛ)крупного рогатого скота. В их состав входит полипептид основного характера — апронитин, образующий неактивные комплексы с трипсином, плазмином (в том числе ассоциированным со стрептокиназой), калликреином и гепарином. Антиферментные средства оказывают следующее действие:

· подавляют фибринолиз;

· уменьшают активацию фактора свертывания крови XII;

· тормозят продукцию кининов при участии калликреина (брадикинина — в крови, каллидина — в тканях);

· ослабляют повреждающее влияние трипсина на поджелудочную железу при панкреатите.

Антиферментные средства после вливания в вену сразу же создают максимальную концентрацию в крови, но она быстро снижается из-за экскреции почками, при этом апронитин подвергается биотрансформации в эпителии проксимальных извитых канальцев. Период полуэлиминации апронитина колеблется в широких пределах — от 40 — 60 мин до 7 — 12 ч в зависимости от качества препаратов и функционального состояния почек.

Ингибиторы фибринолиза — кислоты назначают внутрь и в вену, антиферментные средства — только в вену. Показания к их применению — кровотечения на фоне активации фибринолиза и гипофибриногенемии. Такие состояния возникают при передозировке тромболитических средств, мелене новорожденных, циррозе печени, портальной гипертензии. Ингибиторы фибринолиза останавливают носовые кровотечения, желудочные кровотечения на почве язвенной болезни, легочные кровотечения при туберкулезе, бронхоэктазах, митральном стенозе, артериальной гипертензии, а также кровотечения после операций на органах, богатых тканевым активатором плазминогена.

Антагонизм с кининами и протеолитическими ферментами позволяет использовать ингибиторы фибринолиза при травматическом, септическом шоке, панкреатите, ожогах, сотрясении мозга, менингите.

Лечение ингибиторами фибринолиза проводят под контролем уровня фибриногена и активности плазмина в крови. Кроме того, при применении антиферментных средств определяют активность амилазы и других ферментов в крови и моче.

При введении кислоты аминокапроновой и ее аналогов могут появляться головокружение, тошнота, диарея, симптомы, напоминающие воспаление верхних дыхательных путей, изредка возникает миопатия. Передозировка опасна развитием тромбозов и тромбоэмболии.

Антиферментные средства как полипептиды вызывают анафилактические реакции — падение АД, бронхоспазм, расстройство мозгового кровообращения. Иногда перед их введением проверяют индивидуальную чувствительность с помощью кожной пробы.

Ингибиторы фибринолиза противопоказаны при индивидуальной непереносимости, повышенном свертывании крови, высоком риске тромбоэмболических состояний, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, почечной недостаточности, беременности.

Лекция 52

СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАКРОЦИТАРНОЙ АНЕМИИ (ВИТАМИН B₁₂, КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ)

ВИТАМИН B₁₂

Средняя суточная потребность в витамине В₁₂составляет 2 — 5 мкг, минимальная гигиеническая норма — 1 мкг (микрограмм — 10^-6г). Витамин В₁₂продуцируется микрофлорой кишечника, поэтому он содержится в продуктах животного происхождения — мясе, печени (10 мкг/100 г). Меньшее количество витамина находится в молоке, сыре, яйцах, рыбе. Он отсутствует в растениях за исключением бобовых, у которых образуется клубеньковыми бактериями. Вегетарианцы могут получать достаточное количество витамина В₁₂, употребляя в пищу бобовые.

История изучения витамина В₁₂насчитывает более 180 лет и две Нобелевские премии.

В 1824 г. Томас Аддисон описал клинику макроцитарной анемии, в 1872 г. А. Бирмер предложил называть это заболевание прогрессирующей пернициозной анемией (лат. perniciosus — гибельный). В 1925 г. Джордж Уипл установил, что в печени образуются стимуляторы эритропоэза. В 1934г. Уипл, Джордж Майнот и Уильям Мерфи получили Нобелевскую премию за открытие лечебного эффекта сырой печени при макроцитарной анемии (требовалось съедать больше 200 г за сутки). Спустя несколько лет были получены экстракты печени, обладающие ее терапевтическим эффектом (витогепат, сирепар). В 1929 г. Уильям Касл предсказал участие внутреннего фактора в механизме всасывания в кровь внешнего противоанемического фактора. В конце 1940-х гг. Риккс, Смит и Паркер идентифицировали внешний фактор Касла как витамин В₁₂и выделили его в кристаллической форме. Биохимик Дороти Кроуфут-Ходжкин установила химическую структуру и механизм действия витамина B₁₂. За это исследование она в 1964 г. была удостоена Нобелевской премии по химии.

Известно, что в конце 1937 г. выдающийся английский драматург Джордж Бернард Шоу (1856 — 1950) заболел макроцитарной анемией. До этого в течение более 50 лет Шоу был строгим вегетарианцем. Он категорически возражал против лечения инъекциями печеночного экстракта. Друг и сосед Шоу Сэн-Джон Эрвин рассказывал:

«Жена Шоу Шарлотта все уладила сама. Если печеночные инъекции необходимы для его выздоровления, значит, он будет делать их, несмотря на все свои вегетарианские убеждения. Шоу подчинился. Шарлотта стала бы делать уколы и насильно, если бы он вздумал сопротивляться».

Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности [Хьюз Э. Бернард Шоу (серия биографий «Жизнь замечательных людей») — М., 1968].

Молекула витамина В₁₂ состоит из хромофорной и нуклеотидной частей. Хромофорная часть представляет собой порфирин с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами и атомом кобальта, связанным с цианогруппой (цианокобаламин), гидроксилом (оксикобаламин), метилом (метилкобаламин) или дезоксиаденозилом (дезоксиаденозилкобаламин). По химическому строению хромофор напоминает гем. Препараты витамина В₁₂нельзя вводить в одном шприце с витаминами В₁ и В₆, так как кобальт их разрушает. Кроме того, витамин В₁₂усиливает аллергизирующее влияние витамина B₁.

Фармакокинетика

В желудке и тонком кишечнике витамин В₁₂освобождается от белков пищи и присоединяет внутренний фактор Касла — гликопротеин с молекулярной массой 59 кДа. Внутренний фактор образуется в париетальных (обкладочных) клетках желез желудка. Биодоступность витамина В₁₂ в комплексе с внутренним фактором достигает 80 — 90 %, без него — снижается до 0 — 30 %.

В тонком кишечнике комплекс витамин В₁₂— внутренний фактор Касла связывается с белковым рецептором на энтероцитах и пиноцитозом доставляется в кровь. Для всасывания необходимы затраты энергии, присутствие желчи, ионов кальция и нейтральная среда, создаваемая натрия гидрокарбонатом сока поджелудочной железы.

При избытке витамина В₁₂его всасывание в кровь происходит простой диффузией по градиенту концентрации.

Белок крови транскобаламин II (β-глобулин) транспортирует витамин В₁₂в печень, костный мозг и селезенку. Известен наследственный дефицит транскобаламина II. Транскобаламины I и III, связывая витамин В₁₂, выключают его из реакций метаболизма.

90 % количества витамина В₁₂(1 — 10 мг) находится в печени, ежедневно используется 0,5 — 8 мкг. Около 3 мкг витамина В₁₂каждый день секретируется с желчью в кишечник, из этого количества 50 — 60 % повторно всасывается в кровь. При заболеваниях печени и кишечника энтерогепатическая циркуляция нарушается, что сопровождается развитием авитаминоза.

Нормальная концентрация витамина В₁₂в плазме крови составляет 200 — 900 пг/мл (пикограмм — 10^-12 г), при концентрации ниже 150 пг/мл появляются симптомы авитаминоза.