B. Медленно действующие противоревматоидные средства

• Препараты золота: натрия ауротиомалат, ауранофин, D-пеницилламин;

• 4-Аминохинолины: хлорохин (Хингамин), гидроксихлорохин (Плаквенил). Фармакологические свойства глюкокортикоидов подробно обсуждаются в

разд. 31.2 «Гормональные средства стероидной структуры». Противовоспалитель­ное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать фос­фолипазу А₂. При этом нарушается образование простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (см. рис. 14.2 и 17.1). Кроме того, глюкокор­тикоиды подавляют экспрессию гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.

Так как глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивным действием, их часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся вос­палением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная ас­тма, нейродермиты, экзема).

Длительное применение этих препаратов вызывает многочисленные побочные эффекты: снижение иммунитета, остеопороз, гипергликемию, ульцерогенное дей­ствие, нарушение синтеза белков, психические нарушения, задержку ионов на­трия и воды, повышение артериального давления, характерное перераспределе­ние жировой ткани и др.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противо­воспалительными средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простаглан­динов Е₂ и 1₂ и развитию трех основных эффектов:

—противовоспалительного;

—анальгетического;

—жаропонижающего.

Противовоспалительное действие НПВС, в основном, обусловлено блока­дой ЦОГ и последующим угнетением синтеза простагландинов Е₂ и 1₂ в очаге воспаления (см. рис. 14.2).

Анальгетическое действие НПВС, в основном, обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е₂и 1₂ и уменьшени­ем действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е₂ и 1₂ сенсибилизи­руют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффектив­ны при болях воспалительного характера.

Жаропонижающее (антипиретическое) действие НПВС также связано со способностью блокировать синтез простагландинов. При воспалении интер-лейкин-1 стимулирует выработку простагландина Е₂в гипоталамусе, что приво­дит к лихорадке. Нарушение синтеза простагландина Е₂в ЦНС приводит к разви­тию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков используется при заболеваниях, сопровождающихся повышени­ем температуры тела выше 38 °С, а также при меньшей гипертермии, если она сопровождается риском судорожного синдрома (маленькие дети) или плохо пе­реносится.

Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы циклооксигеназы, поэтому даже кратковременное их применение сопровождается высоким риском разви­тия побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1. Частыми побочными эффектами являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка. Причиной ульцерогенного действия является угнетение синтеза простагланди­нов группы Е, обладающих гастропротекторными свойствами (увеличивают сек­рецию слизи и гидрокарбонатного иона, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке желудка). г» НПВС способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содер­жащейся в них ЦОГ-1. Угнетение активности ЦОГ-1 тромбоцитов приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А₂.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют пре­имущественно индуцируемую воспалением форму циклооксигеназы, поэто­му побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1, встречаются у них существенно реже (8—15%), и возникают обычно при длительном приеме препаратов.

Длительное применение селективных препаратов (при противовоспалитель­ной терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и необходимости увеличения их суточной дозировки. В высоких дозах селектив­ность препаратов утрачивается, при этом развиваются побочные эффекты, свя­занные с угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.

Редкими (менее 5%) побочными эффектами преимущественно неселективных средств являются: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, ана­филактический шок), гепатотоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тром-боцитопения, метгемоглобинемия.

Рофекоксиб

Кислота ацетилсалициловая — производное салициловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования активного центра фермента. Обладает значительно большим сродством к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудка и тонкого кишеч­ника, максимальная концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1-2 ч после приема. Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500-1500 мг в сутки) используются для жаропонижающего и непродолжительного анальгети-ческого действия, высокие дозы (обычно более 3000 мг в сутки) могут оказывать противовоспалительный эффект, но при этом чрезвычайно высок риск развития любых типичных побочных эффектов НПВС.

В настоящее время ацетилсалициловая кислота часто применяется как эффек­тивный антиагрегант в дозах 100—150 мг в сутки для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ише-мического инсульта (см. разд. 27.1. в гл. 27 «Средства, влияющие на тромбообра-зование»).

Специфическими побочными эффектами ацетилсалициловой кислоты явля­ются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка, бронхоспазм — «аспириновая астма». Бронхоспазм обусловлен активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты.

Противопоказаниями к назначению ацетилсалициловой кислоты являются: гиперчувствительность, возраст менее 5 лет (риск развития синдрома Рейе), де­фицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза), заболевания желудоч­но-кишечного тракта, риск кровотечения, нарушение функции почек, бронхи­альная астма, последний триместр беременности (риск развития слабости родовой деятельности), кормление грудью (при приеме свыше 300 мг в сутки).

Ибупрофен — производное фенилпропионовой кислоты, который приме­няется при болях, обусловленных воспалением. Анальгетическое действие по срав­нению с противовоспалительным развивается при назначении меньших доз. При болевом синдроме начало действия препарата отмечается через 0,5 ч, максималь­ный эффект - через 2—4 ч, длительность действия — 4—6 ч. Препарат хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в синовиальную жид­кость, где его концентрация достигает более высоких значений, чем в плазме кро­ви. t составляет 2 ч.

Для ибупрофена характерны все типичные побочные эффекты НПВС, в то же время он считается (особенно в США) более безопасным по сравнению с дикло-фенаком и индометацином.

Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при бронхоспастическом синдроме.

Диклофенак-натрий — производное фенилуксусной кислоты. Препа­рат является одним из наиболее часто применяемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. При курсовом лечении больных ревматоидным артритом интен­сивно проникает в полости суставов. 50% препарата метаболизируется при пер­вом прохождении через печень.

Побочные эффекты (диспепсия, аллергические реакции, реже изъязвления слизистой оболочки желудка и желудочные кровотечения) встречаются у 20% пациентов.

Индометацин — производное индолуксусной кислоты, эффективное про­тивовоспалительное средство. Наряду с блокадой ЦОГ угнетает активность фос-фолипаз А и С, уменьшает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

При пероральном приеме индометацина в таблетках, капсулах или в виде сус­пензии препарат всасывается в течение 4 ч на 90%. Всасывание из медленно выс­вобождающихся капсул происходит в течение 12 ч и составляет 90%.

Применяется при ревматических поражениях, подагре, анкилозирующем спондилите.

Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, боли в подложечной области, кровотечения из ЖКТ, угнетение кроветворения, аллергические реакции. Для уменьшения выраженности раздражающего действия на слизистую оболочку же­лудка таблетки индометацина рекомендуют запивать молоком.

Пироксикам — производное группы оксикамов, относится к неизбира­тельным ингибиторам ЦОГ, наряду с этим угнетает миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, уменьшает образование свободных радикалов и угнета­ет функции лимфоцитов. Оказывает пролонгированное действие и назначается 1 раз в сутки.

Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концент­рация в плазме крови наблюдается через 3-5 ч после приема внутрь, хорошо свя­зывается с белками плазмы крови. Побочные эффекты — типичные для других НПВС, встречаются у 20% пациентов.

Лорноксикам обладает выраженным болеутоляющим и противовоспали­тельным действием. Жаропонижающее действие наступает только при приеме больших доз.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, хоро­шо связывается с белками плазмы крови (99%), поэтому может вытеснять другие лекарственные средства из связи с альбуминами, повышая риск возникновения побочных эффектов. Выводится в виде неактивных метаболитов через желудоч­но-кишечный тракт и почки.

Из побочных эффектов следует отметить частые реакции со стороны желудоч­но-кишечного тракта.

Мелоксикам — производное фенолкарбоксамида, обладает некоторой из­бирательностью в отношении ЦОГ-2, оказывает более слабое ульцерогенное дей­ствие гфи сохранении своих основных фармакологических свойств. Препарат мед­ленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Это облегчает использование препарата, особенно при ревматических заболеваниях, однако создает высокий риск кумуляции и развития токсических эффектов у боль­ных с заболеваниями почек.

Нимесулид — отнгсительно селективный ингибитор ЦОГ-2, способный по­давлять экспрессию гена ЦОГ-2. Нимесулид проявляет наименее выраженные кислотные свойства (рКа = 6,5), поэтому он не раздражает ткани, легко проника­ет в очаг воспаления и не оказывает нефротоксического действия. Фармакологи­чески активный метаболит нимесулида (4-гидроксинимесулид) обеспечивает двух­фазный длительный (8-12 ч) эффект угнетения ЦОГ-2. Нимесулид подавляет активность фосфодиэстеразы IV типа и металлопротеаз, поэтому он может при­меняться при аллергических заболеваниях (в том числе при аллергии на другие НПВС), при бронхиальной астме, менструальных и спастических болях, не ока­зывает разрушающего действия на суставные хрящи.

Целекоксиб - избирательный блокатор ЦОГ-2 (особенно при кратковре­менном приеме). Обладает выраженным анальгетическим и противовоспалитель­ным действием. Применяется при лечении ревматоидного артрита и остеоартри-та. Значительно реже, чем неселективные НПВС, вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Не вызывает нарушений функции почек.

Рофекоксиб - производное фуранозы, избирательно и эффективно бло­кирует ЦОГ- 2.

К медленно действующим противоревматоидным средствам относятся препа­раты золота, D-пеницилламин, 4-аминохинолины (хлорохин и гидроксихлорохин).

Препараты золота используются для лечения ревматоидного артрита. Меха­низм противовоспалительного действия окончательно не выяснен. Установлено, что эти соединения угнетают активность макрофагов, а также уменьшают про­дукцию медиаторов воспаления иммунокомпетентными клетками, в том числе вызывают угнетение продукции интерлейкина-1.

Препараты золота избирательно накапливаются в синовиальных тканях, а так­же в печени, почках, селезенке, лимфатических узлах. При систематическом на­значении терапевтический эффект проявляется через 4-6 мес.

Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно, ауранофин - внутрь.

Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются нарушения со сторо­ны желудочно-кишечного тракта (стоматит, энтероколит, металлический привкус во рту), угнетение кроветворения, нарушение функции почек (протеинурия), ге-патотоксическое действие, пигментация кожи.

Так же, как и препараты золота длительную ремиссию при ревматоидном арт­рите вызывает D-пеницилламин, который также оказывает выраженный терапевтический эффект через 3-4 мес лечения. Препарат назначают внутрь. По­бочные эфекты D-пеницилламина ограничивают его применение (примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение). D-пеницилламин может вызы­вать дерматиты, нарушения функции почек, угнетение кроветворения (лейкопе­ния, анемия, тромбоцитопения), возможен фиброз легких.

Менее токсичны, но и менее эффективны 4-аминохинолины — хлорохин (Хин-гамин, Делагил) и гидроксихлорохин (Плаквенил). При систематическом применении эти препараты начинают оказывать терапевтический эффект при­близительно через 1 мес. При их применении возможны тошнота, головная боль, нарушение зрения, протеинурия, дерматиты.

При ревматоидном артрите применяются также метотрексат и сульфасалазин.

Взаимодействие нестероидных противовоспалительных средств с другими лекар­ственными средствами

Основные препараты

Окончание таблицы

Глава 34.