Особенности клинических испытаний при разработке методов лечения с использованием новых лекарственных веществ

В процессе создания новых лекарственных средств имеет место наличие двух основных определяющих факторов - объективного и субъективного. Каждый из этих факторов по-своему важен, но только при наличии однонаправленности их силовых векторов можно достичь конечной цели любого фармацевтического изыскания - получения нового лекарственного средства.

Объективный фактор поддается логическому причинно-следственному анализу. А это значит, что на этапе разработки нового препарата на первый план выступают критерии, определяющие направления научных изысканий. Первостепенным фактором в этом процессе является острая медицинская необходимость или возможность разработать новое либо улучшить старое лечение, что в конечном итоге сможет повлиять на качество жизни.

Субъективный фактор определяется всего желанием исследователя заниматься научной проблемой, его эрудицией, квалификацией и научным опытом.

Объективная же сторона процесса связана с выделением приоритетных и перспективных научно-исследовательских направлений, способных повлиять на уровень качества жизни (т.е. на QoL-индекс), а также с коммерческой привлекательностью.

Процесс разработки нового лекарственного препарата состоит из двух этапов – доклинический и клинический.

К основным приоритетам доклинического этапа относятся – “фармакодинамика”, “фармакокинетика и метаболизм”.

Фармакодинамика - это исследование специфической фармакологической активности препарата и его метаболитов (включая определение скорости, продолжительности, обратимости и дозозависимости эффектов на модельных опытах in vivo, лиганд-рецепторные взаимодействия, влияние на основные физиологические системы: нервную, костно-мышечную, мочеполовую и сердечно-сосудистую).

Фармакокинетика и метаболизм - это изучение всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения (включая расчеты констант скорости элиминации (Kel), абсорбции (Ka), экскреции (Kex), клиренса препарата, площади под кривой концентрация–время и т.д.); для токсикологии - это определение острой и хронической токсичности (не менее чем на двух видах экспериментальных животных), канцерогенности, мутагенности, тератогенности.

Доклинические исследования включают в себя 4 этапа (таблица 12).

Таблица 12

.

Программа клинических испытаний нового лекарственного средства на человеке состоит из четырех фаз. Первые три проводятся до регистрации препарата, а четвертая, которая называется пострегистрационной, или постмаркетинговой, проводится после того, как препарат зарегистрирован и разрешен к применению.

I-я фаза клинических испытаний (медико-биологическая, или клинико-фармакологическая). В ней принимают участие здоровые добровольцы в количестве от 80 до 100 человек (в наших условиях обычно 10–15 молодых здоровых мужчин) и она должна ответить на главный вопрос: стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и если да, то каковы будут предпочтительные терапевтические дозы и способы введения?

II-я фаза клинических испытаний (пилотная или пристрелочная) - первый опыт применения нового препарата для лечения конкретной патологии. В ней принимают участие мужчины, так и женщины в количестве от 200 до 600 человек (в том числе женщины детородного возраста, если они предохраняются от беременности и проведены контрольные тесты на беременность). Условно эту фазу подразделяют на 2а и 2б.

Подфаза 2а предназначена для решения задачуровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием или синдромом, который необходимо лечить.

Подфаза 2 а - выработка оптимального уровеня дозы препарата для последующей, 3-й фазы. Естественно, что испытания 2-й фазы являются контролируемыми и подразумевают наличие контрольной группы, которая не должна существенно отличаться от опытной (основной) ни по полу, ни по возрасту, ни по исходному фоновому лечению.

Подфаза IIIя “фаза клинических испытаний” - это клинические исследования безопасности и эффективности препарата в условиях, приближенных к тем, в которых он будет использоваться в случае его разрешения к медицинскому применению. В процессе этой фазы изучают значимые взаимодействия между исследуемым препаратом и другими лекарственными средствами, а также влияние возраста, пола, сопутствующих заболеваний и т.д. Как правило, это слепые плацебо-контролируемые исследования, в процессе которых проводят сравнение курсов лечения со стандартными препаратами. В данной фазе принимает участие большое количество пациентов (до 10 тыс. чел.), что позволяет уточнить особенности действия препарата и определить относительно редко встречающиеся побочные реакции при длительном его применении. При проведении 3-й фазы клинического испытания анализируются также фармакоэкономические показатели, использующиеся в дальнейшем для оценки уровня качества жизни пациентов и их обеспеченности медицинской помощью. Информация, полученная в результате исследований 3-й фазы, является основополагающей для принятия решения о регистрации лекарства и возможности его медицинского применения.

Таким образом, рекомендация препарата к клиническому использованию считается обоснованной, если он более эффективен; обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты; более выгоден экономически; имеет более простую и удобную методику лечения; повышает эффективность уже существующих лекарственных средств при комбинированном лечении. Тем не менее, опыт разработки лекарственных средств показывает, что только около 8 % препаратов, получивших разрешение на разработку, допускаются к медицинскому применению.

VI -я фаза клинических испытаний - это так называемые постмаркетинговые, или пострегистрационные, исследования, проводимые после получения разрешения регуляторных органов на медицинское применение препарата, связаны с:

- усовершенствование схем дозирования, сроков лечения, изучение взаимодействия с пищей и другими лекарствами, оценка эффективности в различных возрастных группах, сбор дополнительных данных, касающихся экономических показателей, изучение отдаленных эффектов (в первую очередь влияющих на снижение или повышение уровня смертности пациентов, получающих данный препарат);

- изучение новых (не зарегистрированных) показаний для назначения препарата, методов его применения и клинических эффектов при комбинации с другими лекарственными средствами. Следует заметить, что второе направление 4-й фазы рассматривается как испытание нового препарата на ранних фазах изучения.

Использование плацебо и рандомизации в слепых исследованиях

Основным критерием в определении вида клинических испытаний является наличие или отсутствие контроля, в связи с чем их можно разделить на неконтролируемые (несравнительные) и контролируемые (с наличием сравнительного контроля). В то же время судить о причинно-следственной связи между каким-либо воздействием на организм и ответной реакцией можно только на основании сравнения с результатами, полученными в контрольной группе.

Естественно, результаты неконтролируемых и контролируемых исследований качественно отличаются. Однако это не означает, что неконтролируемые исследования вообще не нужны. Как правило, они предназначены для выявления связей и закономерностей, которые затем доказываются контролируемыми исследованиями. В свою очередь, неконтролируемые исследования оправданы на 1-й и 2-й фазах испытаний, когда изучается токсичность у человека, определяются безопасные дозы, проводятся “пилотные” исследования, чисто фармакокинетические, а также длительные постмаркетинговые испытания, направленные на выявление редких побочных эффектов.

В то же время испытания 2-й и 3-й фаз, направленные на доказательство определенного клинического эффекта и анализ сравнительной эффективности различных методов лечения, по определению должны быть сравнительными (т.е. имеющими контрольные группы). Таким образом, наличие контрольной группы является основополагающим моментом для сравнительного (контролируемого) исследования. В свою очередь, контрольные группы классифицируются по типу назначения лечения и по способу отбора. По типу назначения лечения группы подразделяют на подгруппы, получающие плацебо, не получающие лечение, получающие различные дозы препарата или различные режимы лечения и получающие иной активный препарат. По способу отбора больных в контрольную группу различают отбор с рандомизацией из той же популяции и “внешний” (“исторический”), когда популяция отличается от популяции данного испытания. Для сведения к минимуму погрешности при формирования групп используют также метод слепого исследования и рандомизацию со стратификацией.

Слепое исследование предполагает, что испытуемый не знает о методе лечения. При двойном слепом методе о проводимом лечении не знает и исследователь, но знает монитор. Существует и так называемый метод «тройного ослепления», когда о методе лечения не знает и монитор, но знает только спонсор. Немалое влияние на качество проведения исследования оказывает комплаентность, т.е. строгость следования режиму испытания со стороны испытуемых.

Так или иначе, для качественного проведения клинических исследований необходимо наличие грамотно составленного плана и дизайна испытания с четким определением критериев включения/исключения в исследование и клинической релевантности (значимости).

Элементы дизайна стандартного клинического исследования представлены следующим образом: наличие медицинского вмешательства; наличие группы сравнения; рандомизация; стратификация; использование маскировки. Однако, несмотря на наличие в дизайне целого ряда общих моментов, его структура будет различаться в зависимости от целей и фазы клинического испытания.

Глоссарий

Когортное исследование - это исследование, в котором выделенную по определенным признакам группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени.

Опорное исследование – исследование, проводимое по правилам ККП и тщательно мониторируемое с целью обеспечения валидности данных.

Открытое исследование - исследование, в котором распределение пациентов по группам лечения известно всем и когда все его участники знают, какой препарат получает пациент.

Параллельное исследование - исследование, при котором испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения или плацебо.

Перекрестное исследование -исследование, при котором каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Пилотное исследование – исследование, проводимое на небольшом числе пациентов, и предназначенное для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования.

Исследование случай-контроль - обычно, ретроспективное исследование, в котором сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами (“случай”) с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход (“контроль”), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов.

Сравнительное исследование – исследование, в котором исследуемый препарат, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравниваются с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны.

Стратифицированное исследование – исследование, в котором пациенты распределяются в различные группы (страты).

Контролируемое исследование – всякое исследование, в котором контролируются (и по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок.

Несравнительное исследование – исследование, в котором препарат сравнения не используется.

Определение случая (определение стандартного случая, определение случая данной болезни) - это набор стандартных признаков (критериев), позволяющих определить (заподозрить) наличие (отсутствие) у обследуемых лиц конкретной болезни или определенного состояния здоровья.

Относительный риск (отношение рисков) - отношение заболеваемости среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию факторов риска. Относительный риск не несет информации о величине абсолютного риска (заболеваемости). Даже при высоких значениях относительного риска абсолютный риск может быть совсем небольшим, если заболевание редкое. Относительный риск показывает силу связи между воздействием и заболеванием.

Отношение правдоподобия - это отношение вероятности получить положительный результат диагностического теста у больных к вероятности получить положительный результат у здоровых лиц, т.е. это чувствительность, деленная на 1 минус специфичность. Таким образом, отношение правдоподобия отражает одновременно и чувствительность, и специфичность теста. Если отношение правдоподобия положительного результата равно 1, то это значит, что вероятность положительного результата теста у больного такая же, как вероятность положительного результата теста у здорового. Если отношение правдоподобия положительного результата теста равно 3,5, то это значит, что вероятность положительного результата теста у больного в 3,5 раза выше, чем вероятность положительного результата теста у здорового.

Отношение шансов - отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или как отношение шансов того, что событие произойдет, к шансам того, что событие не произойдет. В исследованиях случай-контроль отношение шансов используется для оценки относительного результата.

Показатели процесса – это всевозможные измерения биохимических, физиологических и прочих параметров, которые как полагает исследователь, играют положительную или отрицательную роль.

Плацебо-контролируемое исследование – сравнительное исследование, в котором активность нового препарата сравнивается с плацебо.

Показатели результата – это данные, обладающие реальной клинической значимостью.

Рандомизированное исследование – исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (используется специальная процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо).

Рандомизированное контролируемое исследование - наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения.

Уровень качества - это достижение баланса между выгодой и риском.

Число больных, которых необходимо лечить - способ оценки относительной эффективности двух методов лечения. Показывает, какое количество больных необходимо подвергнуть лечению исследуемым методом для предотвращения одного случая изучаемого исхода.

Шансы - отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. Шансы и вероятность содержат одну и ту же информацию, но по-разному выражают ее. Если вероятность того, что событие произойдет, обозначить как P, то шансы этого события будут равны P/(1-P). Например, если вероятность выздоровления 0,3, то шансы выздороветь равны 0,3/(1-0,3)=0,43.

Экспериментальное исследование - исследование, условия, проведения которого находятся под прямым контролем исследователя.

4.8. Контрольные вопросы

1. Какие требования предъявляет доказательная медицина к навыкам врача?

2. Какими умениями должен владеть практический врач с позиций доказательной медицины?

3. Перечислите виды клинических исследований?

4. По каким признакам классифицируются клинические исследования?

5. Перечислите исследования по цели?

6. Охарактеризуйте исследования по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента?

7. Перечислите исследования по промежутку времени наблюдения?

8. Охарактеризуйте исследования по длительности?

9. Опишите исследования по месту проведения?

10. Изложите исследования по степени случайности осуществления эксперимента?

11. Перечислите исследования по информированности участников о течении процесса исследования?

12. Опишите исследования по эффективности полученных результатов?

13. Перечислите научно-исследовательских работ?

14. Какие приемы можно использоваться при осуществлении поиска новых решений в научных исследованиях?

15. Какими требованиями необходимо руководствоваться при выборе темы научно-исследовательской работ?

16. Какими свойствами должен обладать план исследований?

17. Изложите типы специальных контролируемых исследований и охарактеризуйте их суть?

18. Какие особенности присущи рандомизированным контролируемым исследованиям?

19. Перечислите ведущие принципы надежности исследования рандомизированных контролируемых исследованиях?

20. Какие существуют методы оценки достоверности информации?

21. Охарактеризуйте методы параметрического определения погрешности и напишите формулы их вычисления?

22. Охарактеризуйте методы параметрического определения погрешности и напиши те формулы их вычисления?

23. Каких формулы применяются для определения доверительных границ средних и относительных величин?

24. Напишите формулы определения достоверности разности для средних величин?

25. Напишите формулы определения достоверности разности для относительных величин?

26. Перечислите типичные ошибки, допускаемые исследователями при оценке достоверности разности результатов исследования?

27. Изложите основными критериями оценки эффективности/исходов клинических результатов?

28. Перечислите основные принципы клинических основ врачебной практики?

29. Какие воззрения заложены в основе принятия научно-обоснованного клинического решения?

30. Охарактеризуйте методы принятия клинических решений?

31. Какие применяют на практике варианты дизайна клинического исследования?

32. Изложите уровни рейтинговой системы оценки клинических исследований?

33. Перечислите уровни шкалы “иерархии доказательств” в зависимости от способа построения исследований?

34. Изложите критерии убедительности доказательств?

35. Какие применяются основные параметры для представления эффекта вмешательства?

36. Перечислите группы клинических случаев показателей и напишите формулы, с помощью которых они рассчитываются?

37. Охарактеризуйте показатели, применяемые для определения сравнительной эффективности клинического исхода и методику их определения?

4.9. Практические задания и ситуационные задачи