Клиническая фармакология

Фармакокинетика

А. Абсорбция.Местные анестетики применяют для орошения слизистых оболочек (например, конъюнктивы глаза) или инъекции в ткани или от­граниченные анатомические пространства. Слизис­тые оболочки представляют собой лишь слабую преграду для молекул местного анестетика, но, впрочем, достаточную для быстрого развития аналитического эффекта. Для проникновения че­рез неповрежденную кожу местный анестетик дол­жен быть водорастворимым, а для обеспечения аналгезии — жирорастворимым. Крем ЭСМА(эв­тектическая, т. е. легкоплавкая, смесь местных ане-стетиков; англ.— eutectic mixture of local anesthetic, EMLA cream)— это смесь 5 % лидокаина и 5 % прилокаина в соотношении 1:1, растворенных в масло-водяной эмульсии. После нанесения кре­ма ЭСМА на кожу под герметичной повязкой тре­буется не менее часа для достижения аналгезии, достаточной для безболезненной установки в/в ка­тетера. Глубина проникновения (обычно 3-5 мм), продолжительность действия (1 -2 ч) и количество абсорбировавшегося препарата зависят от дли­тельности экспозиции крема, кровотока в коже, толщины кератина и общей дозы. Обычно на каж­дые 10 см² кожи накладывают 1-2 г крема, макси­мальная площадь контакта кожи с кремом состав­ляет 2000 см² у взрослых и 100 см² у детей с массой тела менее 10 кг. Местная анестезия кремом ЭСМА позволяет безболезненно получать расщеп­ленные кожные трансплантаты, удалять лазером сосудистые родимые пятна, выполнять обрезание. К побочным эффектам крема ЭСМА относятся по-бледнение, эритема и отек кожи. Крем ЭСМА нельзя наносить на слизистые оболочки, повреж­денную кожу, а также использовать у детей в воз­расте до 1 мес и при предрасположенности к метге-моглобинемии (см. Метаболизм). Абсорбция местного анестетика после инъекции зависит от местного кровотока, который определяется факто­рами, перечисленными ниже:

1. Место введения анестетика.Скорость аб­сорбции препарата прямо пропорциональна васку-ляризации тканей в месте введения. Следователь­но, можно перечислить методики регионарной анестезии в порядке убывания скорости абсорбции: в/в регионарная анестезия > орошение слизистой оболочки трахеи > блокада межреберных нервов > каудальная анестезия > парацервикальная анес­тезия > эпидуральная анестезия > блокада плече­вого сплетения > блокада седалищного нерва > ин-фильтрационная подкожная анестезия.

2. Вазоконстрикторы.Добавление к раствору местного анестетика адреналина, или фенилэфри-на, или норадреналина (последние два препарата применяют реже) вызывает вазоконстрикцию в месте введения. Абсорбция анестетика уменьшает­ся, что усиливает нейрональный захват, увеличи­вает продолжительность действия и снижает вы­раженность токсических побочных эффектов. Вазоконстрикторы в большей степени влияют на анестетики короткого действия. Например, добав­ление адреналина к лидокаину увеличивает дли­тельность анестезии не менее чем на 50 %, но прак­тически не влияет на продолжительность действия бупивакаина (длительное действие бупивакаина обусловлено высокой степенью связывания с бел­ками плазмы).

3. Физико-химические свойства местного ане­стетика.Местные анестетики, которые имеют высокое сродство к ткани, абсорбируются медлен­нее (например, этидокаин). Кроме того, анестети­ки отличаются по способности расширять крове­носные сосуды, что, естественно, тоже влияет на абсорбцию.

Б. Распределение.Распределение зависит от поглощения анестетика в различных органах, ко­торое определяется:

1. Тканевой перфузией.Вначале хорошо вас-куляризованные органы — мозг, легкие, печень, почки и сердце — быстро поглощают анестетик из крови (альфа-фаза), затем наступает период мед­ленного перераспределения препарата в органы с меньшей перфузией — мышцы и печень (бета-фаза). Следует отметить, что значительное коли­чество местного анестетика поглощается в легких.

2. Коэффициентом распределения ткань/ кровь.Высокое сродство анестетика к белкам плазмы затрудняет поступление анестетика в тка­ни, в то время как высокая жирорастворимость, на­оборот, облегчает.

3. Массой ткани.Наибольший объем анестети­ка поглощают мышцы, потому что их совокупная масса очень велика.

В. Метаболизм и экскреция.Метаболизм и экскреция местных анестетиков зависят от их структуры.

1. Эфиры.Местные анестетики эфирного типа подвергаются гидролизу под действием псевдохо-линэстеразы (холинэстеразы плазмы).Гидро­лиз эфиров происходит очень быстро, водораство­римые метаболиты выделяются с мочой. Один из метаболитов, парааминобензойная кислота, часто вызывает аллергические реакции. При врожден­ном дефекте псевдохолинэстеразы метаболизм ме­стных анестетиков эфирного типа замедляется, что увеличивает риск развития побочных токсических эффектов. В цереброспинальной жидкости эстера-зы отсутствуют, поэтому при интратекальном вве­дении продолжительность действия местных анес-тетиков эфирного типа зависит от поступления препарата в системный кровоток. В отличие от других местных анестетиков эфирного типа кока­ин частично подвергается метаболизму в печени, а частично выделяется неизмененным с мочой.

2. Амиды.Местные анестетики амидного типа подвергаются микросомалъному метаболизму в пе­чени. Скорость метаболизма различается между разными препаратами (скорость метаболизма в по­рядке убывания: прилокаин > лидокаин > бупива-каин), но в целом она значительно ниже по сравне­нию с гидролизом местных анестетиков эфирного типа. Снижение функции печени (например, при циррозе) или печеночного кровотока (например, при застойной сердечной недостаточности) приво­дит к замедлению метаболизма и, соответственно, повышает риск системных токсических реакций. Незначительное количество анестетика выделяет­ся с мочой в неизмененном виде. Продукты мета­болизма также выделяются через почки.

Метаболиты прилокаина (производные о-толуи-дина), которые кумулируются после введения вы­соких доз (>10мг/кг), вызывают метгемогло-бинемию.При метгемоглобинемии нарушается транспорт кислорода, что значительно повышает риск развития осложнений у новорожденных, мате­рям которых прилокаин вводили эпидурально для обезболивания родов, а также у больных с тяжелы­ми заболеваниями сердечно-сосудистой и дыха­тельной системы. Бензокаин — распространенный ингредиент аэрозолей местных анестетиков — тоже способен вызывать метгемоглобинемию. Для лече­ния тяжелой метгемоглобинемии используют мети-леновый синий (1 % раствор, 1-2 мг/кг в/в, вводить в течение 5 мин). Метиленовый синий восстанавли­вает метгемоглобин (Fe³⁺) до гемоглобина (Fe²⁺).