Повреждающее действие стимулирующих (возбуждающих) аминокислот

В большом количестве случаев неврологических расстройств, повреждение нейронов может быть обусловлено сверхстимуляцией рецепторов специфическими аминокислотами, такими как глутамат, аспартат, которые действуют как нейротрансмиттеры. В данном случае неврологические расстройства представлены такими состояниями, как инсульты, гипогликемическая кома, болезнь Альцгеймера. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в ЦНС и содержится более чем в половине нейронов дорзальных ганглиев. Он вовлечен в большое число нейрональных и глиальных процессов. В дополнение к признанной роли этого медиатора в головном мозге в высших когнитивных процессах обучения и запоминания можно отметить участие этого лиганда в качестве нейротоксического агента в развитии многих нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера). Стимулирующие аминокислоты взаимодействуют с несколькими подтипами глутаматных рецепторов. Это прежде всего ионотропные рецепторы: NMDA–рецепторы(N–метил–D–аспартат) и АМРА–рецепторы(α–амино–3–гидрокси–5–метил–4– изоксазол–пропионовой кислоты), а также металлоболотропные глутаматные рецепторы. При активации этих рецепторов происходит интенсивное поступление ионов Са²⁺ в клетку (кальциевый каскад) и изменение ее функциональной активности, формируется стойкая гипервозбудимость нейронов. В серии исследований, начатых в середине 80-х годов и продолжающихся поныне, было показано, что глутамат может активировать фосфолипазу С (PLC), что приводит к образованию инозитолфосфата и диацилглицерола в нейронах, как это происходит при активации некоторых рецепторов, сопряженных с G-белками. Поиск рецептора, опосредующего подобный эффект глутамата, привел к обнаружению белка, в настоящее время известного как метаботропный глутаматный рецептор подкласса 1a. Метаботропные глутаматные рецепторы, связанные с G-белком и активирующие внутриклеточный метаболизм, играют важную роль в регуляции внутриклеточного кальциевого тока, вызванного активацией NMDA-рецепторов при мозговой ишемии, и выполняют модуляторные функции, индуцируя долговременные изменения в деятельности клетки.

Роль избыточного высвобождения глутамата и аспартата в патогенезе ишемического инсульта была подтверждена при обследовании больных после развития ишемического инсульта в системе внутренней сонной артерии. Сравнительный анализ концентраций нейротрансмиттерных аминокислот выявил их достоверное повышение в цереброспинальной жидкости у больных в остром периоде ишемического инсульта по сравнению с контролем. Было установлено, что уровни аспартата и глутамата лавинообразно нарастают уже в первые 6 ч: аспартата в 65 раз, глутамата в 8 раз по сравнению с контролем и положительно коррелируют между собой. При этом концентрации тормозных нейротрансмиттерных аминокислот (ГАМК и глицин) в данный период времени сохранялись на уровне контроля. Пик увеличения концентраций тормозных нейротрансмиттеров был сдвинут на более поздний период (18-24 ч): уровень ГАМК повышался в 1,5 раза, глицина - в 3 раза, что может свидетельствовать об отсроченном включении компенсаторных механизмов защитного торможения. В нормальных условиях существует стабильное равновесие между активностью глутаматергической нейротрансмиттерной системой и ГАМК-ергической нейротрансмиттерной системой. Выявленное разобщение в динамике изменений уровня возбуждающих и тормозных аминоацидергических нейротрансмиттеров свидетельствует о том, что в развитии острой церебральной ишемии принимает участие формирование дисбаланса между возбуждающими и тормозными механизмами с признаками недостаточности защитного торможения в первые часы инсульта.