Геморрагические синдромы

Вазопатии. Причиной геморрагического синдрома может быть неполноценность сосудистой стенки, определяющая ее неспособность осуществлять эффективный гемостаз. Этот механизм обусловливает развитие патологии, относящейся к геморрагическим телеангиэктазиям, и проявляется формированием неполноценных сосудов, стенка которых в отдельных местах состоит лишь из одних эндотелиальных клеток, лишенных мышечного слоя и эластической мембраны. Эти участки подвержены разрывам с развитием кровотечений.

Одним из механизмов развития неполноценности сосудистой стенки является аномалия коллагена при дегенеративных повреждениях соединительной ткани. Хорошо известны сосудистые геморрагии при дефиците витамина С. При этом наблюдается нарушения образования зрелого коллагена.

Приобретенные дефекты сосудистой стенки проявляются геморрагиями при отложении в ней аномальных белков (миеломная болезнь, макроглобулинемия).

К вазопатиям относят иммунопатологические васкулиты. Наибольшее значение в этой группе имеет болезнь Шенляйна-Геноха (геморрагический васкулит). Этиология заболевания связана со стрептококковой инфекцией. Болезнь развивается у лиц, предрасположенных к иммукомплексным прцессам, и протекает по механизму постстрептококкового иммунокомплексного и цитотоксического васкулита. Патогенез связан с формированием аутоантител по механизму антигенного перекреста, спровоцированного определенными штаммами стрептококка. Большое значение имеет также задержка клиренса иммунных комплексов с их седиментацией на эндотелии и активацией комплемент-зависимого цитолиза. Поражаются микрососуды кожи, желудочно-кишечного тракта, суставов, почечных клубочков.

При всех вазопатиях наблюдается геморрагический синдром в виде капиллярно-пурпурной кровоточивости. Петехии и экхимозы возникают спонтанно или от незначительных воздействий.

Тромбоцитопении, или дефицит тромбоцитов в организме могут быть обусловлены следующими механизмами:

Сниженная или неэффективная продукция. Такая ситуация возникает при наследственной патологии (гипопластическая тромбоцитопения с отсутствием радиальной кости, синдром Фанкони, синдром Вискота-Олдриджа), внутриутробных инфекциях (цитомегаловирус, краснуха). Угнетение пролиферации миелойдных и мегакариоцитарных клеток может быть вызвано радиационным повреждением костного мозга, фармакологическими воздействиями – сульфаниламидами, эстрогенами, тиазидами, замещением костного мозга неопластическими клонами при острых лейкозах, дефицитом витаминов В12 и фолиевой кислоты.

Укороченная длительность жизни в периферической крови, вследствие повышенного разрушения или потребления. Повышение разрушения тромбоцитов имеет место при механической травматизации (гемангиомы, гиперспленизм, сердечно-сосудистые протезы), синтезе аутоантител к тромбоцитам (посттрансфузионные, неонатальные конфликты; вследствие лекарственной аллергии на сульфаниламиды, хинины; вызванные иными иммунными заболеваниями: коллагенозами). Повышение потребления тромбоцитов может быть обусловлено ДВС-синдромом, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, гемолитико-уремическим синдромом).

Перераспределение тромбоцитов при застойной, инфильтративной, воспалительной спленомегалии. Перераспределение тромбоцитов также может быть обусловлено разведением крови при переливании старой крови.

Наиболее распространенной причиной тромбоцитопении является болезнь Верльгофа, иммунопатологическая тромбоцитопеническая пурпура – хроническое, волнообразно протекающее заболевание, не имеющее очевидной связи с какими-либо провоцирующими факторами. В периферической крови обнаруживаются антитромбоцитарные антитела, а в костном мозге мегакариоцитоз, что свидетельствует об элиминативной тромбоцитопении.

Кровоточивость при тромбоцитопении обусловлена, с одной стороны, повышением проницаемости сосудов для форменных элементов и жидкой части крови (диапедезная кровоточивость), с другой – повышением ломкости сосудов вследствие снижения ангиотрофической функции тромбоцитов. Кроме того, значительную роль в формировании геморрагического синдрома играют снижение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, снижение количества тромбоцитарных факторов свертывания крови, нарушение ретракции сгустка.

Тромбоцитопатии(тромбоцитарные дисфункции). Нарушенеия в тромбоцитарном звене могут приводить к кровоточивости не только при количественном недостатке тромбоцитов, но и при их функциональной неполпоценности. Тромбоцитопатии могут быть наследственными и приобретенными.

Наследственные дефекты тромбоцитов делятся на патологию адгезии, агрегации и реакции высвобождения тромбоцитарных факторов свертывания.

Нарушения адгезииНаиболшее важная и распространенная в клинической практике адгезионная тромбоцитопатия наблюдается при болезни фон Виллебранда. Один из вариантов этого заболевания наследуется аутосомно-доминантно и характеризуется недостаточной экспрессией фактора фон Виллебранда. Дефицит последнего не позволяет тромбоцитам эффективно адгезировать поверхность эндотелия. Другой, редкий вариант болезни вызван нарушением полимеризации мономерных молекул фактора фон Виллебранда.

Синдром Бернара-Сулье обусловлен дефектом гликопротеина gp Ib-Ix и передается аутосомно-рецессивно. Адгезия тромбоцитов нарушена, срок их жизни укорочен. Таким образом, при синдроме Бернара-Сулье тромбоцитопатия сочетается с тромбоцитопенией.

Нарушения агрегации. Тромбастения Гланцмана вызвана дефектом гликопротеина gp IIb-IIIa. При этом тромбоциты теряют способность связывать фибриноген и плохо агрегируют. Отсутствие фиксации к фибриногену лишает тромбоциты возможности для полноценной ретракции.

Нарушение агрегации может быть вызвано дефектами синтеза коллагена. Таковы синдромы Эйлерса-Данлоса, Марфана. Эти заболевания условно относят к агрегационным тромбоцитопатиям.

Нарушения высвобождения тромбоцитарных факторов свертыванияК этой группе наследственных тромбоцитопатий относят Синдромы Германского-Пудляка и Чедиака-Хигаси..Нарушение реакции высвобождения гранул тромбоцитов обусловлено дефицитом структурного белка тромбоцитарных α-гранул либо компонентов плотных телец, их морфологическими аномалиями. Из-за нарушения дегрануляции ослабляется агрегация, особенно обеспечиваемая индуцируемыми рецепторами коллагена и АДФ. Нарушения формирования гранул при этих синдромах затрагивают и гранулоциты.

Приобретенные тромбоцитопатии.Тромбоцитарные дисфункциимогут возникать под действием лекарственных препаратов (салицилаты), при уремии, гемобластозах, заболеваниях печени, уремии.

Функции тромбоцитов нарушаются при приеме нестеройдных противовоспалительных препаратов, которые нарушают синтез простагландинов и тромбоксана А_2. Это вызывает пострецепторный блок многих внутритромбоцитарных механизмов активации, тормозит адгезию, агрегацию и реакцию высвобождения тромбоцитарных факторов свертывания.

При почечной недостаточности уремические токсины (аргининянтарная кислота, феноловые производные) ухудшают сродство к фактору Виллебранда. Тормозятся адгезия и агрегация.

При гемобластозах наблюдается выработка аутоантител, блокирующих тромбоцитарные рецепторы, например аутоантитела к рецепторам фактора Виллебранда. Кроме того, при лейкозах возникают аномалии созревания гранул в мегакариоцитах.

Хроническая интоксикация этанолом изменяет вязкость клеточных мембран, что приводит к нарушению адгезии и высвобождения тромбоцитарных факторов.

При хронических заболеваниях печени тромбоциты дегранулируют в ней. Холестаз также приводит к тромбоцитарной дисфункции. Это связано с детергентной активностью солей желчных кислот.

Нарушения коагуляционного гемостаза.Коагулопатии – геморрагические заболевания, возникающие в результате первичных нарушений в плазменной системе фибринообразования.

Типичные коагулопатии, не сочетанные с другими вариантами геморрагического синдрома, проявляются гематомным типом кровоточивости. Коагулопатии могут быть наследственными и приобретенными, причем, последние встречаются намного чаще и отличаются комплексным дефицитом нескольких факторов свертывания. Коагулопатии делят также на тромбопластинопатии, тромбинопатии и фибринопатии.

Тромбопластинопатии –вид коагулопатий с поражением первой фазы фибринообразования. Тромбопластинопатии могут быть врожденными и приобретенными.

Важнейшие наследственные тромбопластинопатии – это гемофилии, дефекты факторов коагуляции, клинически проявляющиеся тенденцией к кровоточивости.

Гемофилия А – классическая форма гемофилии, наследуемая рецессивно, сцепленно с X-хромосомой. Женщины являются носительницами дефектной X-хромосомы. Болеют мужчины, сыновья женщин-носительниц. Гемофилия А – результат мутации гена, кодирующего VІІІ фактор. Этот белок у больных присутствует, но его количество значительно снижено, а свертывающая функция нарушена.

В крови около 10% больных гемофилией А обнаруживаются антитела к фактору VІІІ. В большинстве случаев, это Ig G Обычно, они синтезируются спонтанно, но могут быть результатом гемотрансфузий или введения антигемофильного глобулина. льных гемофилией А обнаруживаются антитела к фактору дефектного аллеля и сочетанного синдрома Шерешевского-Тернераными,чивости

Клиническая картина гемофилии А характеризуется тканевыми гематомными кровотечениями, преимущественно – внутрисуставными, внутримышечными, а при травмах головы – внутримозговыми.

Классическая гемофилия может протекать в трех формах: тяжелой, средней тяжести и легкой, и клиническая картина хорошо согласуется с уровнями функционального фактора VІІІ.

У гетерозигот уровень активности VІІІ фактора – около 50%, что бессимптомно. У гомозигот по мутантному аллелю болезнь проявляется, если активность VІІІ фактора не более 20% нормы. Умеренная тяжесть соответствует 1 – 5%, а тяжелое течение бывает при активности VІІІ фактора менее 1%.

У женщин-гетерозигот по дефектному гену наблюдается незначительное снижение функциональной активности VІІІ фактора. Гемофилия А у женщин описана при наличии единственного дефектного аллеля и сочетанного синдрома Шерешевского-Тернера (45X0).

Гемофилия В (болезнь Кристмасса) вызвана дефектом гена, кодирующего IX фактор. При гемофилии В нередко наблюдается полное отсутсвие фактора IX или дисфункция циркулирующего фактора. Ингибирующие аутоантитела к фактору IX встречаются реже, чем к VІІІ фактору при гемофилии А.

Клиническая картина сходна с таковой при гемофилии А: у больных отмечаются внутрисуставные и внутримышечные кровоизлияния, обычно уже в раннем детстве.

Наследственные дефициты факторов VІІ и X – редкие первичные коагулопатии с нарушением тромбопластинообразования. Оба дефекта наследуются аутосомно-рецессивно. Встречаются формы с полным отсутствием факторов, и с частичным – дисфункции по факторам VІІ и X. Заболевания проявляются в виде коагулопатических геморрагических диатезов.

Наследственные дефекты XІІ фактора, высокомолекулярного кининогена и прекалликреинане приводят к клинической кровоточивости. При них имеет место так называемый дефект контактной активации свертывания. В основе большинства случаев лежит дефицит фактора Хагемана.Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и, обычно, не проявляется в виде геморрагического диатеза. Однако, значительное количество больных погибает в результате тромбоэмболий (обычно, коронарной или легочной артерии). Это связано с ролью фактора Хагемана в активизации фибринолитической системы, функция которой нарушена при его дефиците.

Тромбинопатии – коагулопатии второй фазы фибринообразования.

Наследственный дефицит протромбина (фактора II) – казуистически редкая патология с аутосомно-рецессивным наследованием. Чаще наблюдается истинный дефицит, реже – дисфункциональная аномалия фактора II. При наследственной гипопротромбинемии клинически выявляются множественные гематомы и экхимозы, случаются интенсивные кровотечения при травмах или хирургических вмешательствах.

Фибринопатии – нарушения третьей фазы тромбопластинообразования.

Наследственная афибриногенемия – редкая патология, которая наследуется аутосомно-рецессивно. Афибриногенемия свойственна гомозиготам, тогда как гетерозиготам присуща гипофибриногенемия. При афибриногенемии развивается тяжелая коагулопатия, которая клинически проявляется гематомами, гемартрозами, кровотечением из пупочной ранки.

Дисфибриногенемии– качественные аномалии фактора І, могут наследоваться аутосомно-доминантно. Многие дисфибриногенемии сопровождаются только склонностью к тромбообразованию, без геморрагических проявлений, что нередко приводит к развитию тромбоэмболий.

Приобретенные коагулопатии.

Дефицит витамина К часто возникает в период новорожденности при его недостаточном содержании в материнском молоке, гипотрофии новорожденных, у взрослых при заболеваниях печени, энтеритах, дисбактериозе (нарушение всасывания витамина).

Патогенез дефицита витамина К связан, прежде всего с тем, что данный витамин – обязательный кофактор микросомального печеночного фермента γ-карбоксилазы. Она превращает глутамиловые остатки в ряде белков в ди-γ-карбоксиглутаматы. Подвергаемые γ-карбоксилированию белки – это факторы свертывания ІІ, VII, IX, X. Коагулопатия при дефиците витамина К является комплексной и охватывает как образование протромбиназы, так и тромбина. При снижении прокоагулянтной активности факторов ІІ, VII, IX, X – их концентрация остается в норме.

Клинически дефицит витамина К проявляется гематомным типом кровоточивости.

Гепатогенная коагулопатия имеет комплексный патогенез. При болезнях печени может нарушаться всасывание и утилизация витамина К. Кроме того, снижен синтез факторов свертывания, не зависящих от этого витамина. (І, V, IX, XII, высокомолекулярного кининогена). Нерушен клиренс противосвертывающих факторов и синтез антиплазмина, в результате чего повышается фибринолитическая активность. Нарушается сиалирование фибриногена, что влечет за собой развития дисфибриногенемии.

Аутоиммунные приобретенные коагулопатии вызваны синтезом аутоантител-блокаторов факторов свертывания. Аутосенсибилизации способствуют многократные роды, часто она наблюдается при системных аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия). При лимфомах, миелойдной болезни, лимфолейкозах нередко клетками неопластических лимфойдных клонов синтезируются аутоиммунные ингибиторы фактора VІІІ, реже VII и XII. Последние могут провоцировать опасные кровотечения и нестабильность тромбов, блокируя активацию фибринстабилизирующего фактора.

Геморрагический синдром при повышенной фибринолитической активности.Усиление фибринолиза может быть вызвано экзогенными факторами, нередко при проведении фибринолитической терапии. К геморрагическому синдрому может приводить дефицит функции ά2-антиплазмина. Последний может содержаться в недостаточной концентрации, либо может быть нарушена его структура. Патогенетическая коррекциянаследственных коагулопатий заключается в заместительной терапии препаратами, содержащими дефицитные факторы свертывания (свежезамороженная плазма, криопреципитат, рекомбинантные концентраты факторов VІІІ и IX, донорские концентраты).

Коагулопатия, вызванная дефицитом витамина К, требует экзогенного введения витамина. В случаях, когда гиповитаминоз вызван заболеваниями органов ЖКТ необходима коррекция функций пищеварительной системы.