КОМБИНИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ ЯДОВ

В большинстве случаев человек и окружающая среда подверга­ются воздействию сложного комплекса вредных веществ, часто в сочетании с другими неблагоприятными факторами (шумы, излу­чения, высокие и низкие температуры и др.). Под комбинирован­ным действием понимают одновременное или последовательное воздействие на организм двух или более токсических веществ, по­ступающих одним и тем же путем (ингаляционно, перорально и т. д.). Различают следующие типы совместного действия токсичес­ких агентов.

• Однородное совместное действие. Наблюдается, когда разные ксенобиотики воздействуют на одну и ту же систему рецепторов. При комбинированном воздействии наркотиков одного и того же типа, в значительной мере ароматических углеводородов (бензола и толуола, толуола и ксилола), раздражающих газов (хлора и окси­дов азота, оксидов азота и сернистого газа и др.), некоторых пес­тицидов (хлорофоса и тиофоса, хлорофоса и фосфамида) проявля­ется суммационный (аддитивный) эффект.

• Независимое совместное действие. Происходит, когда токси­ческие компоненты имеют различный механизм действия и воз­действуют на разные звенья и органы. При этом получаемые эф­фекты не связаны друг с другом и эффект простого суммирования встречается реже (севин и бутифос, сероводород и фенол, серово­дород и оксид углерода и др.). Подопытное животное чаще поги­бает от воздействия одного или другого компонента, чем в резуль­тате их совместного эффекта.

• Синергическое или антагонистическое совместное действие. При этом токсический эффект смеси ядов не может быть опреде­лен, исходя из эффективности отдельных компонентов. Он зави­сит от механизма взаимодействия ядов с биосубстратом.

В соответствии с рекомендациями комитета экспертов ВОЗ (1981) указанные типы комбинированного воздействия токсикан­тов получили следующие определения.

• Аддитивное действие — такой тип комбинированного действия химических веществ, при котором их совместный эффект равен сумме эффектов каждого из веществ при изолированном воздействии на организм.

• Потенцирование (более чем аддитивное действие) — такой тип комбинированного действия, при котором совместный его эффект превышает сумму эффектов каждого из веществ, входящих в ком­бинацию, при их изолированном воздействии на организм.

• Антагонизм (менее чем аддитивное) — такой тип комбиниро­ванного действия, при котором совместный эффект меньше сум­мы эффектов каждого из веществ, входящих в комбинацию, при их изолированном воздействии.

Наряду с вышеприведенным определением аддитивности в со­временной токсикологии широко используется также другое поня­тие, основанное на предположении, что при однонаправленном действии смесь ведет себя как одно вещество. С этих позиций адди­тивное действие определяется как такой тип комбинированного действия, при котором отдельные компоненты смеси являются вза­имозаменяемыми в пропорциональных частях их неэффективных доз. Так, если выразить через (C₁, С₂,...,Сn) дозы или концентрации компонентов смеси, а через (M₁ M₂,...,Mn„) их изоэффективные дозы или концентрации (например, LD₅₀ или ПДК), то в уравнении

(С₁/М₁ + С₂/М/₂ +...+ Сn/Мn)К = 1

в случае аддитивности коэффициент К принимает значение 1. Другими словами, эффект действия смеси равен эффекту, наблю­даемому при изолированном воздействии компонентов в соответ­ствующих изоэффективных дозах или концентрациях. Действию, более чем аддитивному (потенцированию), будет соответствовать значение коэффициента К> 1; действию, менее чем аддитивному (антагонизм), — значение К< 1. Условия токсикометрической вза­имозаменяемости так называемых изоаддитивных веществ (ве­ществ однонаправленного действия) в общем виде были сформу­лированы еще Н. В.Лазаревым (1938).

Во многих случаях комбинированное воздействие ядов может вызвать токсический эффект, превышающий сумму эффектов от действия каждого яда смеси в отдельности. Чаще это связано с торможением одним веществом процессов биотрансформации и детоксикации другого вещества. Усиление токсического эффекта наблюдается при комбинированном воздействии фосфороргани-ческих препаратов (подавление холинэстеразы одним веществом и торможение вследствие этого детоксикации другого вещества). Хлорофос и карбофос, хлорофос и метафос, карбофос и тиофос при их совместном воздействии вызывают эффекты, превышаю­щие простую суммацию. Более чем аддитивное действие часто на­блюдается при совместном воздействии хлорированных углеводо­родов. Это объясняется изменением активирования микросомаль-ных ферментов, метаболизирующих чужеродные для организма вещества (четыреххлористый углерод и этилендихлорид). Более чем аддитивный эффект установлен также при одновременном однократном воздействии оксида углерода и тетраэтилсвинца, ок­сида углерода и оксидов азота, оксида углерода и адреналина, ок­сида углерода и этилового спирта, озона и оксидов азота, озона и аэрозоля серной кислоты.

Нередки также случаи, когда однократное комбинированное действие ядов вызывает эффект, который меньше суммы эффек­тов воздействия каждого из них. Такое действие известно для сер­нистого ангидрида и хлора, сернистого газа и аммиака, аммиака и углекислого газа. В результате взаимодействия названных веществ образуются малотоксичные соединения, детоксикация происхо­дит за счет химических реакций. Аналогичный ослабленный эф­фект наблюдается при совместном воздействии снотворных и воз­буждающих нервную систему веществ; препаратов, повышающих и понижающих давление; метилового и этилового спиртов; окси­дов азота и сернистого ангидрида; метана и оксида углерода.

Вышеприведенные примеры касаются однократного комбини­рованного воздействия веществ. Комбинированное действие ма­лых доз и низких концентраций ядов в условиях хронических экс­периментов чаще вызывает аддитивный эффект. Более чем адди­тивное действие ядов при их комбинированном воздействии в условиях хронических экспериментов наблюдается сравнительно редко (смесь ДДТ и этилового спирта, марганца и фтора, севина и бутафоса, гамма-гексахлорциклогексана и ТМТД, бензина и ди­хлорэтана). Довольно часто наблюдаются менее чем аддитивные эффекты при хроническом комбинированном воздействии малых доз и низких концентраций ядов.

В условиях сельскохозяйственного производства, фармацевти­ческой промышленности вредные вещества чаще поступают в организм и окружающую среду не одновременно в виде смеси, а последовательно. По целому ряду показателей последовательное воздействие различных пестицидов вызывает в организме работа­ющих более выраженный токсический эффект, чем раздельное применение исследуемых веществ.

При комплексном воздействии вредных веществ яды поступа­ют в организм одновременно, но разными путями (через дыха­тельные пути, пищеварительную систему, кожные покровы). Комплексное воздействие ядов также бывает аддитивным, более и менее чем аддитивным.

Сумма концентраций токсических веществ в окружающей сре­де, выраженных в процентах от соответствующих ПДК для каждо­го вещества в отдельности, не должна превышать 100 %, или:

a₁/х₁+ а₂/x₂ +….+а_n/x _n < 1

где a ₁a₂….a_n, — значения фактических концентраций веществ в окружающей среде; х1, х2 ..... х — значения их ПДК.

Для характеристики токсических эффектов ксенобиотика, по­ступающего в организм одновременно разными путями (с пищей, водой, вдыхаемым воздухом), целесообразно использовать термин «комплексное воздействие». В этом случае для оценки комплексного действия вещества предложена формула суммационного эф­фекта (Сидоренко, 1985):

Спочва/ПДКпочва+Сатм/ПДКатм+ Своды/ПДКводы +Дпиша/ПДУпища<1,

где С — фактические концентрации (дозы— Д) ксенобиотиков в пищевых про­дуктах и в окружающей среде; ПДК - соответственно гигиенические нормативы их содержания в почве, воде и воздухе; ПДУ — предельно допустимый уровень в пище.

Следует отметить, что использование предложенной формулы, по-видимому, справедливо для случая, когда гигиенические нор­мативы вещества в различных средах изоэффективны (т. е. биоло­гически эквивалентны). Хотя в большинстве изученных случаев говорить о биологической эквивалентности не приходится, тем не менее в первом приближении можно считать, что комплексные показатели состояния окружающей среды, хотя и не дают полной характеристики реальной нагрузки, несомненно, способствуют развитию методов ее определения.

Применительно к веществам, токсический эффект от совмес­тного действия которых усиливается (превышает сумму эффек­тов от действия каждого из них), вносят соответствующие попра­вочные коэффициенты. В частности, воздушную среду, содержа­щую оксид углерода и оксиды азота, оценивают по следующей формуле:

а1/ х1: 3 + а 2 /х2 :1,5 <1

где а1| и х1 — концентрация и ПДК оксидов азота; а2 и х2 — концентрация и ПДК оксида углерода.

Одновременное воздействие вредных веществ и повышенной температуры, как правило, усиливает и ускоряет развитие токси­ческого эффекта. Влияние температуры на повышение токсичес­кого эффекта усиливается по мере увеличения концентрации дей­ствующего вещества. Понижение температуры в большинстве слу­чаев также ведет к усилению токсического эффекта. Для веществ, вступающих во взаимодействие с влагой воздуха, его повышенная влажность усиливает токсический эффект.

Глава 6