Ген p53: страж генома

p53 это главный контролер клеточного стресса, который может активироваться при аноксии, неадекватной работе онкогенных сигнальных путей, повреждении ДНК. активированный p53 контролирует экспрессию и активность генов, обусловливающих приостановку клеточного цикла, репарацию ДНК, клеточное старение и апоптоз. Повреждение ДНК ведет к активации p53 путем фосфорилирования. Активированный p53 запускает транскрипцию CDKN1A (p21), который блокирует фосфорилирование RB, тем самым вызывая G₁-S блок клеточного цикла. Эта пауза позволяет клетке починить повреждение ДНК. Если повреждение ДНК не может быть устранено, p53 вызывает клеточное старение или апоптоз. Из всех человеческих опухолей, 70% имеют гомозиготную потерю p53. Пациенты с редким синдромом Ли-Фраумени наследуют одну дефектную копию гена, а вторую теряют в результате соматической мутации; у таких лиц развиваются различные опухоли. Как и с RB, p53 может быть инактивирован путем связывания с белками, кодируемыми онкогенными вирусами (HPV и, возможно, EBV и HBV).

Путь трансформирующего фактора роста β (TGF-β)

В то время как довольно много известно о механизмах блокировки клеточного цикла, молекулы, которые передают антипролиферативные сигналы клеткам охарактеризованы в гораздо меньшей степени. Наиболее известен TGF-β, член семейства димерных факторов роста, в которое также входят костные морфогенетические белки и активины. В большинстве нормальных эпителиальных, эндотелиальных и гематопоэтических клеток TGF-β является мощным ингибитором пролиферации. Он регулирует клеточные процессы путем связывания с молекулярными комплексами, состоящими из TGF-β рецепторов I и II. Димеризация рецептора при связывании с лигандом запускает каскад событий, который приводит к транскрипционной активации CDKIs с ингибирующей рост активностью, а также репрессии генов, стимулирующих рост, таких как c-MYC, CDK2, CDK4, а также циклины A и E.

Во многих злокачественных опухолях, ингибирующие рост эффекты сигнальных путей TGF-β нарушены вследствие мутаций. Эти мутации могут затрагивать рецептор TGF-β II типа или молекулы SMAD, которые служат для передачи антипролиферативных сигналов от рецептора в ядро. Мутации рецептора II типа обнаруживаются в раках толстой кишки, желудка и энометрия. Мутационная активация SMAD4, одного из 10 белков, участвующих в сигнальных путях TGF-β, довольно часто наблюдается в раках поджелудочной железы. В 100% раков поджелудочной железы и 83% раков толстой кишки, мутирован как минимум один компонент сигнального пути TGF-β.

Аденоматозный полипоз толстой кишки. Сигнальный путь β-катенина

При редком наследственном заболевании, аденоматозном полипозе толстой кишки (АПТ; adenomatous polyposis coli, APC), у пациентов в толстой кишке развиваются множественные аденоматозные полипы, которые имеют очень высокую частоту малигнизации. У этих пациентов наблюдается потеря гена-супрессора опухолей, называемого APC. Ген APC вызывает антипролиферативный эффект необычным способом. Он кодирует цитоплазматический белок, чьей основной функцией является регуляция внутриклеточного уровня β-катенина, белка, имеющего множество функций. С одной стороны, β-катенин связывается с цитоплазматической частью E-кадгерина, белка клеточной поверхности, опосредующего межклеточные взаимодействия. С другой стороны, он может перемещаться в ядро и активировать клеточную пролиферацию. Рассмотрим более подробно последнюю функцию белка. Β-катенит является важным компонентом, так называемого, сигнального пути WNT, регулирующего клеточную пролиферацию (рис 6-23). WNT представляет собой растворимый фактор, который может стимулировать клеточную пролиферацию. Он связывается со своим рецептором и передает сигналы, которые препятствуют деградации β-катенина, что позволяет ему перемещаться в ядро, где он действует как транскрипционный активатор в связи с другой молекулой, называемой TcF (рис. 6-23В). В покоящихся клетках, на которые не действует WNT, цитоплазматический β-катенин разрушается специальным деструкционным комплексом, в котором APC играет ведущую роль (рис. 6-23А). при потере APC (в злокачественных клетках) деградации β-катенина не происходит, в результате чего сигнальный путь WNT постоянно активен даже при отсутствии WNT (рис. 6-23С). Это ведет к транскрипции стимулирующих рост генов, таких как циклин D1 и MYC.

APC ведет себя как типичный ген-супрессор опухолей. У лиц, родившихся с одним мутантным аллелем, к 30 годам в толстой кишке развиваются сотни и тысячи аденоматозных полипов, в которых наблюдается потеря второго APC аллеля. Практически всегда один или несколько полипов подвергаются злокачественной трансформации при накоплении достаточного количества других мутаций в клетках полипа. Мутации APC выявляются в 70-80% спорадических раков толстой кишки. Те опухоли, которые имеют нормальные гены APC, имеют активирующие мутации β-катенина, которые делают его невосприимчивым к разрушающему действию APC.

КРАТКАЯ СВОДКА

Сигнальные пути TGF-β и APC

TGF-β ингибирует пролиферацию многих клеточных типов путем активации ингибирующих рост генов (таких как CDKIs) и супрессии стимулирующих рост генов (циклинов и MYC). Функция TGF-β во многих опухолях нарушена в результате мутаций его рецепторов (толстая кишка, желудок, эндометрий) или мутационной инактивации генов SMAD, которые передают сигналы TGF-β (поджелудочная железа). Ген APC оказывает антипролиферативное действие, регулируя разрушение цитоплазматического белка β-катенина. При потере APC, β-катенин не разрушается и перемещается в ядро, где действует как стимулирующий рост транскрипционный фактор. При семейном аденоматозном полипозе наследственная мутация гена APC ведет к развитию множественных полипов толстой кишки в молодом возрасте. Один или несколько полипов малигнизируются вследствие потери гетерозиготности по локусу APC. Соматическая потеря обоих аллелей гена APC наблюдается приблизительно в 70% спорадических раков толстой кишки.