Формирование мозга и нейроэндокринной системы в пре- и перинатальном онтогенезе

Формирование ЦНС

Пренатальный онтогенез является одним из важнейших этапов внутриутробного развития плода человека.

Последовательная смена основных этапов формирования мозга во II триместре беременности обусловлена с одной стороны генетической программой плода, с другой — факторами внешней среды через организм матери. Именно в пренатальном онтогенезе происходит формирование основ индивидуальной вариабельности мозга ребенка [Саркисов С. А., 1980].

На ранних стадиях пренатального онтогенеза (5—6 нед) имеет место митоз нейронов в зоне мозговых пузырей и миграция нейронов к месту своей дальнейшей локализации. В 8 нед выявляется закладка новой коры [Боголепова И. Н., 1999]. В этом периоде стенка полушария большого мозга состоит из четырех основных слоев: матрикса, межуточного слоя, корковой закладки и мозгового слоя.

Для этого гестационного возраста характерно единообразие строения новой коры. Закладка ее представляет собой однородное образование без какого-либо деления на отдельные формации. Клетки этого периода однородные, округлые, интенсивно окрашенные.

С 16 нед развития плода происходит миграция клеток к месту новой коры, обособление основных корковых областей, начало цитоархитектонической дифференцировки корковых слоев. В этом периоде выделяются все основные области коры (прецентральная, постцентральная, височная, зрительная, лимбическая и др.). Их цитоархитектоническое строение отличается изменением ширины поперечника коры, плотностью расположения нейронов.

Важным признаком развития основных корковых областей является их гетерохрония, различия в типах дифференцировки слоев и созревания нервных элементов.

Впервые появляется прогрессивное разряжение глубокой части корковой пластинки с отчетливым делением на компактный, густоклеточный поверхностный этаж и более светлый нижний этаж, где клетки расположены более свободно.

Площадь лимбической области коры большого мозга плода в 16—18 нед составляет 83 мм и впервые подразделяется на передний и задний отделы. Напомним, что именно с 14—16 нед возникает вторая волна инвазии трофобласта в стенки спиральных артерий мышечных сегментов, благодаря которой резко возрастает кровоток и кровоснабжение плаценты и плода. Особенно усиливается кровоснабжение мозга плода.

К 22 нед гестации начинают прогрессировать процессы внутри коры, появляются цитоархитектонические слои, впервые определяются отдельные цитоархитектонические поля мозга.

От всей закладки новой коры отграничивается первоначально слой I. В нижнем этаже раньше всего обособляется слой V, несколько позднее — слой III и т. д.

Вырисовывается горизонтальная исчерченность, отграничивается двигательное поле. С 22 нед у плода, кроме общих генерализованных движений, появляются отдельные целенаправленные движения рук (сосет пальчик), касается уха и головы. Выделяются поля V, III, II, IV, VI.

По данным И. Н. Боголеповой, к 22-й неделе гестации площадь лимбической области мозга составляет 117 мм², т. е. 4% от площади той же коры взрослого человека. В период 22—28 нед внутриутробного развития мозга плода происходит яркая гетерохромность образования отдельных цитоархитектонических полей, свойственных человеку, что проявляется в темпах стратификации отдельных слоев, интенсивном увеличении ширины поперечника коры большого мозга.

К 27—28-й неделе в коре больших полушарий мозга плода человека выделены все основные цитоархитектонические поля. Начинается активный процесс клеточной дифференцировки. Увеличиваются в размерах клетки V слоя, приобретая форму, близкую к пирамидной. Слой I почти не содержит клеток, слой II — темный, компактный, состоит из плотно расположенных клеток, слой III — широкий со свободно расположенными и интенсивно окрашенными клетками, слой IV — клетки плотно расположены. Слой V представляет собой полоску просветления, клетки крупные. Четко выделятся слой IV.

Нейроны увеличиваются в размерах, становятся более разнообразными по форме. После 28 нед интенсивно увеличивается площадь поверхности коры.

Таким образом, во второй половине беременности (22—27 нед) у плода происходит:

• четкая дифференцировка слоев коры большого мозга;

• послойное расположение корковых нейронов;

• морфологическое и функциональное созревание двигательной зоны и зоны вестибулярного аппарата.

Различия в строении мозга и его сосудистой системы у ребенка, родившегося на 28-й неделе и у ребенка, родившегося в 36 нед, во много раз больше, чем между мозгом 3-месячного ребенка и мозгом взрослого человека.

Основная гетерохромия развития цитоархитектонических полей коры большого мозга, стратификация (обособление), образование 6-слойной коры серого вещества свойственно только человеку.

В этом периоде имеет место интенсивное увеличение массы мозга. С 2 нед гестации вплоть до 37-й недели масса мозга увеличивается в 5 раз (!), поверхность коры теменной области — в 3 раза, затылочной области — в 6 раз.

Глия дифференцируется на астроциты и олигодендроциты. В мозговой ткани глия выполняет опорную, репаративную, трофическую, буферную и гемостатическую функции. Глиальные клетки стимулируют рост аксонов. Отдельные виды глиальных клеток выполняют специальные функции. Нейроны образуют множество контактов с капиллярами, которые транспортируют необходимые питательные вещества из крови в нейроны и продукты метаболизма из нейрона в кровь.

В периоды интенсивного построения неокортикальных структур интенсифицируется анаэробный гликолиз, образуются множественные контакты между нейронами, происходит их созревание, повышается функциональная активность мозга (можно регистрировать биопотенциалы мозга, характерные для сновидений). Предполагают, что плоду снятся сны. Может быть происходит считывание информации с генетического кода ДНК клетками мозга? Информация, несущая опыт предыдущих поколений и эволюции, позволяет ребенку легко обучаться. По образному выражению Л. О. Бадаляна, «новорожденный от рождения не способен ни к чему, кроме способности всему научиться».

В глубокой незрелости ЦНС плода заложена основа гибкого дифференцированного приспособления к изменяющимся условиям его роста. Никогда нельзя утверждать, что у больной матери родится только больной ребенок.

В процессе филогенеза подобная организация и строение коры большого мозга имеется только у человека, поэтому носит название новой коры.

Именно морфологическая зрелость коры больших полушарий большого мозга (неокортекс) лежит в основе диагностических критериев живо- и мертворождения, предложенных ВОЗ как необходимых для диагностики недоношенных новорожденных в 20—27 нед гестации.

Таблица 6.14. Критерии возрастного развития мозга плода (ВОЗ)

С 22 нед гестации пренатальный период развития беременности считается перинатальным.

В развитии мозга существуют определенные закономерности, которые ВОЗ предложила в качестве критериев возрастного развития плода (табл. 6.14) во II триместре (20—27 нед гестации).

Олигодендроциты регулируют ионное равновесие, участвуют в образовании микроканалов. Формируется гематоэнцефалический барьер.

С 24—27 нед гестационного возраста кора большого мозга плода осуществляет:

• интегративные функции регулирующих систем организма плода;

• адаптационно-компенсаторные реакции;

• динамическое взаимодействие корковых и корково-стволовых систем.

Мозг плода развивается интенсивно, но неравномерно. Скачок роста большого мозга наблюдается в 27—28 и 32—37 нед и сопровождается увеличением кровоснабжения плода.

Увеличивается ширина коры большого мозга и отдельных полей (в частности двигательного). Продолжаются активные процессы клеточной дифференцировки, миграции и пирамидизации. Базальные ветви передней и средней мозговых артерий имеют крупные диаметры.

Основными структурными компонентами нервной ткани являются нейроны и нейроглия. Нейроны осуществляют возбудимость и проводимость мозга, нейроглия выполняет защитную, трофическую и секреторную функции.

Нейроглия принимает участие в образовании гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Формирование ГЭБ в онтогенезе происходит одновременно с формированием высших структур (новая кора).

ГЭБ — это специализированная система эндотелиальных клеток, которые расположены так плотно друг к другу, что защищают мозг от вредных веществ, циркулирующих в крови. С другой стороны, клетки ГЭБ обеспечивают доставку в мозг необходимых метаболитов и нутриентов. В отличие от других капилляров, которые свободно осуществляют обмен по обе стороны своей стенки, ГЭБ строго ограничивает транспорт в мозг многих веществ (селективный отбор).

Нарушение проницаемости ГЭБ является ключевым компонентом в ряде осложнений беременности.

Следует подчеркнуть, что формирование неокортикальных структур, усложнение морфологической организации мозга сопровождается синтезом нейроспецифических белков. При нарушении проницаемости ГЭБ (гипоксия, воздействие инфекции) происходит проникновение нейроспецифических белков в интерстициальное пространство ткани головного мозга, распространение их с током спинномозговой жидкости и попадание в венозную кровь плаценты, а далее — в кровоток материнского организма.

Нейроспецифические белки являются сильными иммуногенами, способными вызвать продукцию противомозговых аутоантител и образование ЦИК. Не с этим ли механизмом связан процесс острого иммунного воспаления эндотелия (эндотелиоз), который лежит в основе возникновения позднего гестоза? Самый ранний срок его начала совпадает с развитием ЦНС плода.

Механизм нарушения проницаемости ГЭБ следующий.

1. Повреждение мембранных структур астроцитов (нейронов) и эндотелиоцитов в результате инфекций, интоксикации, ацидоза, метаболических расстройств, асфиксии.

2. Нарушение плотности контактов между эндотелиальными клетками, отек и набухание нейронов как следствие изменения ауторегуляции мозгового кровотока (мгновенная артериальная гипертензия, кратковременная ишемия, повышение гидродинамического давления в расширенных церебральных сосудах).

3. Открытие ГЭБ за счет метаболических нарушений у плода: повышение содержания в крови лактат-ацидоза, глутаматкальциевая токсичность, выброс кининов, образование вторичных продуктов при повышенном ПОЛ.

Еще в 1935 г. Л. С. Штерн рассматривала эклампсию как результат нарушения ГЭБ плода.

Организм матери не обладает какой-либо иммунологической толерантностью к белкам мозговой ткани. Поэтому «прорыв» плацентарного барьера и проникновение нейроспецифических белков мозга плода в кровь матери вызывает образование ИК.

Иммунные комплексы проникают в печень матери, где разрушаются и элиминируются. Но не бесконечно. В связи с тем что «закрыть» участки повышенной проницаемости плаценты невозможно, то нейроспецифические белки продолжают поступать в материнский кровоток, накапливаясь в субэндотелиальном сосудистом слое плаценты, спиральных сосудов матки, сосудах почек, печени, легких и др. При длительно текущем, рано начавшемся гестозе его течение отличается особой тяжестью.

В механизме нарушения барьерной функции ГЭБ ключевым моментом является активация мощных медиаторов сосудистой проницаемости — кининов, которые повышают процесс аутосенсибилизации к нейроспецифическим белкам плода.

Повышают проницаемость ГЭБ некоторые лекарственные средства: папаверин, но-шпа, которые, по-видимому, нельзя применять при гестозе, ФПН, гипертонической болезни.

Для снижения силы иммунологической реакции целесообразны глюкокортикостероидные гормоны, антиоксидантные и мембранстабилизирующие лекарственные средства, а также (3-ад-реноблокаторы.

Таким образом, основными ведущими факторами в образовании иммунокомплексной патологии (гестоз) являются: гипоксия плода и плацентарная недостаточность.

Пролонгировать беременность у женщин с длительно текущим и рано начавшимся гестозом рискованно, так как иммунокомплексное воздействие на сосудистую стенку матери усугубляет развитие полиорганной недостаточности. Нарушается проницаемость ГЭБ не только у плода, но и у матери, что может привести к глубоким гипоксическим и метаболическим сдвигам, вызывающим эклампсию (снижение мозгового кровотока, отек мозга, потеря сознания, судороги).

По-видимому, гипоксия мозга плода и проницаемость ГЭБ являются пусковым механизмом в цепи сложных процессов, которые продолжаются даже в условиях прекратившейся гипоксии. У плода могут задерживаться дифференцировка нейробластов, частичная деструкция матрикса, гибель и склероз части нейронов.

Сущность многосторонних изменений при гестозе заключается в поражении сосудистой системы плаценты, повышении ее проницаемости (плацентарная недостаточность). При нормальном развитии беременности сосудистая система плаценты является первой линией защиты против проникновения антигенов плода в материнский кровоток.

К 27 нед гестации внутриутробный плод сформирован полностью. Закончена даже половая дифференцировка мозга. Структуры нейроэндокринной системы плода такие же, как у взрослого человека. "Чертеж" человеческого организма закончен. Далее происходит только увеличение размеров клеток и рост органов и тканей.

С этого времени взаимоотношения эндокринных органов осуществляются через ЦНС, совершенствуются механизмы регуляции и интеграции нейроэндокринной системы.

В 24 нед длина плода составляет 30 см, масса тела — 600—800 г. Если произойдут сверхранние преждевременные роды, то плод может родиться не только живым, но существовать вне организма матери (конечно, при соблюдении температурного режима, особенностей питания, приближенных к условиям матки). Глубоконедоношенный новорожденный может совершать дыхательные движения, которые без поддержки ИВЛ быстро истощаются.

Согласно приказу МЗ РФ «О переходе на рекомендованные ВОЗ критерии живорождения и мертворождения» (1992), все новорожденные, родившиеся с массой тела от 500 до 999 г, если они прожили более 168 ч (7 сут) после рождения, так же как и дети с большей массой тела регистрируются в ЗАГСе.

Напомним, что масса плода 500 г соответствует 22 нед гестационного возраста.

Выживаемость новорожденных в сроки беременности до 24 нед низкая. Так, в мире нет ни одного сообщения и благоприятном исходе для плода, родившегося в 22 нед. В 23 нед гестации выживают только 10% новорожденных, но уже в 24 нед — 60%, а в 27 - 80—90% (конечно, при соблюдении необходимых режимов выхаживания).

До 22 нед преждевременно родившиеся плоды не выживают из-за отсутствия новой коры и глубокой незрелости органов и систем.

Надпочечники плода

Корковое вещество надпочечников плода развивается из мезодермальной ткани, а мозговое вещество из ткани нервной трубки (нервного гребешка). В процессе эмбрионального развития они сливаются. С 8 нед беременности корковое вещество надпочечников дифференцируется и постепенно увеличивается в размерах. К 20—22 нед гестации корковое вещество надпочечников становится размером с почку. Это фетальная зона, содержащая стрессовые гормоны, которые необходимы плоду для осуществления приспособительных и защитных реакций и для процесса рождения. В фетальной зоне коркового вещества синтезируется значительное количество ДГЭА и ДГЭА-сульфата, которые являются предшественниками эстрогенов, вырабатываемых плацентой. В процессе родов и в первые месяцы после рождения фетальная зона подвергается регрессии и в ней образуются три зоны коркового вещества надпочечников — клубочковая, пучковая и сетчатая. В клубочковой зоне синтезируется альдостерон, в пучковой и сетчатой — кортизол и андрогены. Кортизол поддерживает уровень глюкозы у плода, альдостерон сохраняет ОЦК за счет обеспечения задержки натрия, регуляции ренин-ангиотензиновой системы плода.

Щитовидная железа

Щитовидная железа, как и все другие эндокринные органы плода, закладывается в 4—5 нед беременности, постепенно накапливая йод и синтезирует йодтиронины. К 18-недельному сроку щитовидная железа полностью дифференцирована и активно функционирует. В околоплодных водах определяется тироксин. Для развития и функционирования щитовидной железы плода необходима материнская стимуляция тиреолиберином в достаточном количестве.

Снижение или слишком сильная стимуляция щитовидной железы может привести к усилению, а далее ослаблению ее функции. Это нарушает развитие мозга плода (уменьшение массы головного мозга), вызывает образование зоба, приводит к различным нарушениям со стороны нейропсихической сферы в постнатальном развитии (косоглазие, снижение памяти, трудности обучения, концептуального и числового мышления).

При снижении поступления йода во время беременности (регионы проживания с дефицитом йода, гипотиреоз) необходимо применение препаратов йода (рекомендации эндокринолога).