Становление нейроэндокринной системы

Гипоталамус и гипофиз, хотя функционируют как единая интегрированная система с момента своего образования и до конца жизни, имеют различное эмбриональное происхождение. Закладывается гипоталамус и гипофиз одновременно на 5-й неделе гестации.

Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) развивается из кармана Ратке непосредственно под гипоталамусом.

Задняя доля гипофиза в действительности является продолжением гипоталамуса и имеет исключительно невральное происхождение. Расположены гипоталамус и гипофиз снаружи от ГЭБ, который полностью формируется к 22 нед беременности. В гипоталамо-гипофизарной системе осуществляется интеграция нервной и эндокринной функций.

В среднефетальном периоде усложняется строение сосудов мозга. К 20—21 нед развития сформирована сосудистая система головного мозга, полностью обеспечивающая потребности его интенсивного развития.

Гипоталамус секретирует рилизинг-гормоны. В гипофизе высвобождаются гонадотропины: статины и либерины. Мозговые структуры продуцируют нейротрансмиттеры (дофамин, серотонин) и нейропептиды.

Содержание ФСГ в крови плода мужского и женского пола различно. Уровень ФСГ в 3 раза выше у плодов женского пола. В ответ на продукцию гонадотропных гормонов яичника происходят процессы образования фолликулов.

Тестостерон, продуцируемый яичком плода, определяет формирование мужской дифференцировки гипоталамо-гипофизарной области мозга. Нарушение гормонального равновесия между эстрогенами и андрогенами может привести ко многим патологическим состояниям, которые клинически проявятся через 20—30 лет жизни.

В раннем и среднефетальном периодах у плода мужского пола интенсифицируется продукция тестостерона. Андрогены необходимы для преобразования полового центра гипоталамуса в мужской, который с этого времени осуществляет только тонический тип секреции гонадотропинов. Из тестостерона частично образуется эстрадиол (Э₂). При нормальном развитии плода развивается специфический механизм защиты от избыточного содержания Э₂. АФП также частично связывает Э₂, препятствуя его избыточному накоплению.

Недостаточная продукция фетального тестостерона и дегидротестостерона может привести к крипторхизму (неопущению яичка), снижению чувствительности к андрогенам, риску развития опухолей яичка, гипоспадии, мужскому псевдогермафродитизму.

Мужской псевдогермафродитизм — это состояние, когда имеются яички, но фенотип наружных и/или внутренних половых органов — женский. Это патология редкая, ее причины крайне разнообразны:

• синдром нечувствительности к андрогенам;

• недостаточность 5а-редуктазы, трансформирующей тестостерон в дегидротестостерон;

• врожденная липоидная гиперплазия надпочечников;

• мутация гена ФДМП.

Новорожденного идентифицируют как девочку, потому что наружные гениталии сформированы по женскому типу. Но в пубертатном возрасте диагностируют первичную аменорею. При обследовании выявляют короткое влагалище, отсутствие матки и яичников. Полная нечувствительность к андрогенам составляет около 10% от всех случаев первичной аменореи. Нечувствительность к андрогенам — это результат мутации генов, кодирующих эти рецепторы.

В головном мозге формируются множественные межнейронные связи (20—23 нед). Запись биоэлектрической активности мозга фиксирует циклы сна и бодрствования.

Развитие нервной системы происходит в течение всего внутриутробного периода с 3-й недели беременности вплоть до ее окончания, а также продолжается после рождения еще 2 года. Для развития головного мозга необходимо нормальное функционирование щитовидной железы. Способность воспринимать звуки и свет, реагировать на них появляется у плода в 24 нед гестации.

В генетической программе внутриутробного развития предусмотрено последовательное переключение и депрессия тех или иных генов, контролирующих смену периодов развития плода, чередование фаз дифференцировки и пролиферации клеток, сохранение запрограммированного числа клеток в каждом органе, в том числе в головном мозге плода. Воздействие повреждающих факторов (гипоксия, инфекция, токсические радикалы) могут задерживать процессы переключения генов, что может привести к гипоплазии отдельных органов и физиологических систем. Могут сохраниться клетки эмбрионального типа (гетерохромная дисплазия мозга, почек, гонад).

Плод реагирует на недостаточность содержания того или иного гормона матери. При сахарном диабете у матери поджелудочная железа плода усиленно продуцирует инсулин, тем самым провоцируя ее преждевременную гиперсекрецию, которая через несколько лет (или даже месяцев) перейдет в гипофункцию. То же происходит и при гипофункции щитовидной железы. Интенсивная продукция ТТГ у плода временно компенсирует гипотиреоз матери, но затем происходит срыв механизмов секреции этих гормонов, что особенно опасно из-за повреждающего влияния на клетки мозга. В этих случаях нередко плод предпочитает родиться преждевременно.

Развитие плаценты

Во II триместре беременности (13—20 нед) продолжает увеличиваться масса плаценты за счет роста новых ворсин. Еженедельно масса плаценты возрастает на 10 г. Начинают образовываться дольки — котиледоны. В 16 нед гестации масса плаценты и плода выравниваются, далее масса плода начинает обгонять массу плаценты.

С ростом плода требуется большее количество крови в межворсинчатом пространстве, поэтому в плаценте увеличивается количество капилляров, а в каждой ворсине капилляр приближается от центра к периферии для лучшего обмена с кровью матери. Капилляры ворсин пульсируют ритмично, ворсины то удлиняются, то укорачиваются. Объем крови в межворсинчатом пространстве составляет 300—350 мл. Но с ростом плода крови плаценте нужно еще больше и тогда возникает феномен гестационной перестройки маточно-плацентарных сосудов, обеспечивающий 12-кратное увеличение объема МПК.

Сущность гестационной перестройки спиральных артерий субплацентарной зоны матки под воздействием клеток трофобласта заключается в исчезновении мышечных клеток из сосудистых стенок. Из узких извитых сосудов они превращаются в широкие сосуды с податливой стенкой.

Напомним, что в результате первой волны инвазии трофобласта (первые 12 нед беременности) децидуальные сегменты спиральных артерий замещаются прорастающим в них трофобластом и формирующимся фибриноидом. К концу I триместра беременности клетки трофобласта, занимающие просвет спиральных артерий, покидают его, что сопровождается значительным притоком крови к межворсинчатому пространству.

При второй волне инвазии трофобласта (14— 20 нед) последний внедряется в стенки артериальных сосудов, расположенных в миометральном сегменте. Процесс гестационной перестройки сосудистой системы матки сопровождается интенсивной продукцией простагландинов класса Е₂, снижением общего сосудистого сопротивления и соответственно снижением системного артериального давления у матери (в среднем на 10—12 мм рт. ст.).

Трансформированные спиральные сосуды обеспечивают улучшение перфузии плаценты и, поскольку они лишены гладкомышечных клеток, то становятся неспособными реагировать на действие сосудосуживающих факторов. Весь процесс гестационной сосудистой перестройки спиральных артерий матки завершается к концу 20-й недели беременности.

С 20 нед начинается активный рост незрелых промежуточных ворсин и смена типа стромы на более плотную. Недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта нарушает процесс дальнейшего формирования ворсин плаценты. Развивается вариант хаотичных и склерозированных ворсин, ветвление мелких ворсин принимает беспорядочный характер, снижается образование новых капилляров, в ткани плаценты преобладает стромальный компонент при отсутствии сосудистого и эпителиального покрова ворсин. Все это повышает патологическую проницаемость плацентарного барьера.

Плаценту считают внезародышевым органом плода, хотя в ее состав входят кровеносные русла как плода, так и матери, тесно прилегающие одно к другому. Из всех органов плода плацента кровоснабжается наиболее интенсивно (40% от сердечного выброса плода). К концу беременности она конкурирует с плодом за питательные вещества, потребляя большую часть глюкозы и кислорода, доставляемых в матку. Функциональная единица плаценты — котиледон. В зрелой плаценте их насчитывается около 120, они группируются в видимые невооруженным глазом дольки. Каждый котиледон представляет собой стволовую ворсину, отходящую от хориальной пластинки и делящуюся на многочисленные ветви. Стволовые ворсины, разделяясь, образуют ворсины второго и третьего порядка, которые в свою очередь дают начало терминальным ворсинам, непосредственно участвующим в обмене веществ между матерью и плодом. Котиледоны формируются вокруг спиральных артерий, вступающих в децидуальную оболочку матки. Центр каждого котиледона содержит полость, куда поступает кровь из спиральной артерии. Вначале кровь движется вертикально к поверхности хориальной пластинки, затем распространяется в латеральном направлении, проникая между терминальными ворсинами (на этом этапе происходит обмен веществ между материнской и плодовой кровью).

При этом кровь обедняется кислородом и питательными веществами, насыщается углекислым газом и продуктами жизнедеятельности плода. Затем кровь попадает в узкие венозные каналы между котиледонами, по которым движется обратно к децидуальной оболочке, где попадает в маточные вены и возвращается в материнский кровоток. Таким образом, материнский и плодовый кровоток разделены тремя слоями ткани: клетками трофобласта, соединительной тканью ворсины и эндотелиальными клетками капилляров плода. Однако при ультрамикроскопическом исследовании терминальных ворсин, расположенных внутри котиледона, выявляются многочисленные участки, в которых клетки эндотелия и трофобласта сливаются, образуя тончайшую сосудисто-синцитиальную мембрану, через которую в основном и происходит диффузия газов и питательных веществ.

Приток материнской крови к плаценте увеличивается в течение беременности с 50 мл/мин в I триместре до 600 мл/мин к моменту родов.

Нарушение плацентации. Известно, что нарушение первой волны инвазии трофобласта в стенку децидуальных артерий приводит к первичной плацентарной недостаточности, снижению кровоснабжения плаценты и плода. Это чаще всего приводит к самопроизвольному выкидышу в I триместре.

Нарушение второй волны инвазии трофобласта в стенки миометральных спиральных артерий также сопровождается снижением перфузии плаценты.

Допплерометрическое исследование МПК позволяет определить снижение артериального притока крови и в ряде случаев затруднение венозного оттока в 21—24 нед беременности, что является прямым следствием недостаточности второй волны инвазии трофобласта. Именно эти пациентки должны быть отнесены в группу риска по развитию плацентарной недостаточности, ЗВУР плода и позднему гестозу.

Причинами нарушения инвазии трофобласта во II триместре беременности могут быть заболевания матери (артериальная гипертензия, болезни соединительной ткани, сахарный диабет, АФС, инфекции (гестационный или хронический пиелонефрит), нейроэндокринно-обменные нарушения (гипоталамический синдром, ожирение).

Все эти заболевания приводят к формированию небольшой плаценты или тонкой распластанной плаценты. В таких клинических наблюдениях нередко выявляются кровоизлияния (инфаркты), базальные гематомы или участки ишемического некроза котиледона (следствие тромбоза сосуда).

Клинические признаки нарушения плацентации следующие:

• плацентарная недостаточность;

• поздний выкидыш;

• гестоз;

• ЗВУР плода.

Строение плаценты в эти сроки характеризуется усложнением ворсинчатого дерева, дифференцировкой ворсин на три типа:

• опорные ворсины;

• промежуточные незрелые ворсины;

• промежуточные зрелые ворсины.

В начале II триместра беременности доминируют промежуточные незрелые ворсины. Промежуточные дифференцированные только появляются и составляют не более 10—15% от массы ворсин. К 24—27 нед беременности преобладают промежуточные зрелые (дифференцированные) ворсины и 5—10% терминальных (окончательных) ворсин. Возрастает диффузная способность плаценты, что также способствует росту плода. Плацента обеспечивает трансплацентарный переход от матери к плоду иммуноглобулинов класса G, которые защищают плод от воздействия инфекционного агента. Когда у матери количество IgG снижено (хроническая инфекция, наличие длительно текущего заболевания, стресс), риск инфицирования плода возрастает, в связи с чем необходимо внутривенное введение беременной женщине иммуноглобулина. При острой инфекции, с которой мать столкнулась впервые, секретируются IgM.

Вторая волна инвазии цитотрофобласта, пик которой приходится на 22—24 нед гестационного возраста, совпадает с необходимостью усиления кровоснабжения мозга плода, так как в это время завершается структурное построение высших отделов ЦНС.

Плацента во время беременности продуцирует гормоны, сходные по структуре и действию со следующими гормонами и биологически активными веществами:

• гипоталамическими гормонами:

— гонадотропин-рилизинг гормон,

— кортикотропин-рилизинг гормон,

— тиреотропин-рилизинг гормон,

— сомастатин;

• гипофизарно-подобными гормонами:

— ХГ,

— ПЛ,

— хорионический кортикотропин,

— адренокортикотропный гормон;

• факторами роста:

— ИПФР (инсулиноподобный фактор роста),

— ЭФР (эпидермальный фактор роста),

— ФРФ (фактор роста фибробластов),

— ТФР (трансформирующий фактор роста),

— ингибин,

— активин;

• цитокинами:

— ИЛ-1,

— ИЛ-6,

— колониестимулирующий фактор;

• белковыми гормонами, продуцируемыми в организме матери:

— пролактин,

— релаксин,

— протеинсвязывающий инсулиноподобный фактор роста,

— ИЛ,

— колониестимулирующий фактор,

— прогестерон-ассоциированный эндометриальный протеин;

• белками, специфичными для беременности:

— β₁гликопротеид,

— РАРР-А.

Гормоны, выделяемые плацентой, необходимы для роста плода. Они оказывают влияние на интенсивность обмена веществ, рост тканей, созревание отдельных органов. Инсулиноподобные факторы роста координируют последовательное ускорение роста плода в III триместре беременности. Если плод в 28 нед гестации имеет массу тела 1100 г, то далее происходит линейное увеличение массы тела каждые 6 нед. Так, в 34 нед его масса составляет 2200 г, в 40 нед — 3300 г.

Гиперинсулинемия у плода, которая возникает в связи с сахарным диабетом у матери, ведет к макросомии, за счет избыточного отложения жира. При ЗВУР уровень инсулина у плода низкий, что замедляет еще больше его рост.

Дефицит тиреоидных гормонов задерживает созревание скелета и головного мозга, нарушает образование сурфактанта в легких плода.

Кортизол необходим для увеличения эластичности легких и высвобождения сурфактанта, обеспечивающих возможность самостоятельного дыхания при рождении.

В печени плода кортизол стимулирует образование (J-адренорецепторов и отложение гликогена, который необходим плоду для высвобождения глюкозы и обеспечения энергией в процессе родов и в первые часы после рождения.

В кишечнике кортизол стимулирует пролиферацию ворсин, синтез пищеварительных ферментов, которые необходимы для новорожденного при переходе на энтеральное питание.