Гипотезы и механизмы старения

Большой вклад в науку о старении и долголетии внес выдающийся русский ученый и врач С.П. Боткин. Он вместе со своим сотрудником А.А. Кадьяном провел в 80-х годах прошлого века первое массовое исследование престарелых (2240 человек) в Петербурге. С.П. Боткин описал признаки, характерные для физиологической (естественной) и патологической (преждевременной) старости. Этим были заложены основы комплексного клинико-физиологического изучения процессов старения. Становление и первые этапы развития отечественной геронтологии связаны с деятельностью И.И. Мечникова, А.А. Богомольца и др.

Интенсивность старения, темп его развития определяют продолжительность жизни. В соответствии с рекомендациями ВОЗ старостью человека считается возраст, начиная с 75 лет, пожилым – от 60 до 75 лет. У человека различают физиологическую и преждевременную старость. Физиологическая старость связана с календарным возрастом человека, а преждевременная возникает под влиянием социальных факторов и болезней.

Процесс старения наиболее изучен у млекопитающих. Он сопровождается многообразными изменениями в тканях и органах. По словам В.В. Фролькиса (1969), “… старение – в конечном итоге, процесс разрушительный, неминуемо ведущий к прекращению существования жизни”

Признаки старения проявляются на разных уровнях организации живого организма: на молекулярном, клеточном, тканевом, системном и организменном. Изменения при старении характеризуется рядом внешних и внутренних признаков. Внешние признаки:

- снижение двигательной активности;

- изменение осанки;

- уменьшение эластичности кожи и упругости мышц, а вследствие этого – появление морщин;

- выпадение зубов;

- притупляется острота зрения и слуха;

- изменяется голос.

Внутренние признаки:

- инволюция (атрофия) органов (уменьшение размеров печени, почек и др.);

- инволюция половых желез и снижение продукции половых гормонов;

- снижение активности щитовидной железы, тимуса, уменьшение основного обмена;

- уменьшается эластичность стенок кровеносных сосудов (предрасполагает к гипертонии, атеросклерозу);

- снижается упругость связок;

- снижается способность органов и тканей к регенерации;

- в костях накапливаются неорганические соли, их упругость снижается, увеличивается ломкость;

- обызвествляются хрящи;

- в клетках уменьшается содержание воды, снижается активность ферментов;

- нарушается соответствие между процессами ассимиляции и диссимиляции, с преобладанием последних.

По мере старения организма ткань тимуса постепенно замещается жировой тканью. Уровень гормонов тимуса снижается и к 60 годам их практически невозможно выявить. Одновременно у пожилых людей снижается число Т-клеток, причем эти старые Т-клетки не могут осуществлять свои функции так же эффективно, как молодые. Поскольку функции Т-клеток направлены как на разрушение чужеродных организмов, так и на предотвращение любого иммунного ответа, направленного против собственных тканей, утрата Т-клеток может оказаться важным фактором старения человека.

В случае В-клеток (клеток, ответственных за синтез антител) также наблюдается и снижение их числа, и снижение их синтетической активности по мере старения организма. Дефект Т-клеток и В-клеток, вероятно, связан с клеточным делением и способностью реагировать на экзогенные факторы роста. Стимулированные антигеном Т-клетки старых мышей и пожилых людей имеют меньше рецепторов для фактора роста Т-клеток интерлейкина-2 и сниженную способность к «кеппингу» своих поверхностных рецепторов. Те же «старые» Т-клетки, которые еще способны делиться, характеризуются значительно более длительным временем деления и часто не заканчивают первого деления.

Старение возникло вместе с появлением первичных живых систем, Оно как процесс разрушительный было результатом внутренней ненадежности первичных проявлений жизни и неизбежного повреждающего действия среды. Именно это первичное старение и приводило к нестабильности возникших живых систем, к незначительной продолжительности их индивидуальной жизни. Его проявлением были процессы распада макромолекул, нарушение мембран клеток. При этом живые системы прогрессировали, становясь все более надежными. Это стало возможным благодаря тому, что на основе механизмов саморегуляции возник другой процесс, направленный на стабилизацию жизнеспособности организма, повышению его надежности, длительности существования - процесс витаукта. Витаукт (от лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать) - процесс стабилизации жизнедеятельности организма, повышения его адаптационных возможностей. Очевидно, первичными его проявлениями были: 1) механизмы увеличения прочности макромолекул; 2) стабилизация клеточных мембран; 3) избирательный, а затем и активный транспорт веществ; 4) восстановление нарушенных звеньев обмена и т.д. Решающее значение имело возникновение клеточного деления, во многом устраняющее возрастные нарушения, которое стало основой эволюции, фундаментальным механизмом соотношения наследственности и изменчивости.

Итак, старение не возникло на определенном этапе эволюции как адаптивный механизм, ликвидирующий индивидуум во имя популяции, вида, всего живого. Старение и витаукт возникли вместе с формированием живого и присущи сейчас всему живому. По мере эволюции усложнялись клеточные структуры, возникли многоклеточные организмы, совершенствовались механизмы саморегуляции, возникла нейрогуморальная регуляция.

По современным представлениям выделяют два механизма старения: клеточный (генорегуляторные) и организменный (нейрогуморальные). Под влиянием различных факторов у человека с возрастом изменяются процессы регулирования генома, считывания генетической информации, синтеза различных белков, что приводит к нарушению деятельности клеток и их гибели. Эти изменения в клетках нервной и эндокринной систем, в свою очередь, приводят к сдвигам в нервной и гуморальной регуляции функций организма. В результате изменяются адаптационные возможности организма, психика, поведение, эмоции, двигательная активность, работоспособность, репродуктивная способность и т.д. Все это приводит к нарушению гомеостаза. Нарушаются и обратные связи - важнейшее звено в поддержании гомеостаза. Возникает нередко "дезинформация" системы о состоянии объекта регуляции (органа или системы).

Существует две традиционные точки зрения на причины развития старения:

- старение - генетически запрограммированный процесс, результат закономерного, последовательного развертывания программы, заложенной в генетическом аппарате. Старение выступает как приобретенное приспособительное свойство уничтожать организм;

- старение - результат разрушения организма как следствие неизбежного повреждающего действия сдвигов, возникающих в ходе самой жизни - стохастический, вероятностный процесс. Поэтому, старение генетически не запрограммировано, но генетически детерминировано, предопределено особенностями биологической организации его жизнедеятельности, свойствами организма. Следовательно, генетически запрограммированы свойства организма, а от них зависит темп старения и продолжительность жизни.

Мышь стареет в десятки раз быстрее человека не потому, что по-разному запрограммировано старение, а потому, что различны биологические особенности: надежность работы структур, разрушаемость, выраженность действия стохастических повреждающих факторов.

Стремление понять природу старения возникло давно и нашло отражение в нескольких теориях старения.

Эндокринная теория старения предложена Бертольдом (1849). Эта теория основана на утверждении, что старение связано с угасанием деятельности половых желез. В результате пересадки семенников пытались произвести омоложение стариков. Эффект был, но не продолжительный, процессы старения продолжались еще быстрее.

Микробиологическая теория старения, разработанная И.И. Мечниковым. Он главной причиной старения считал повреждение нервных клеток продуктами интоксикации, образующихся в толстом кишечнике в результате гниения. Правильный образ жизни, подавление гнилостных бактерий с помощью кисломолочных продуктов, воздержание от вредных привычек - путь к долголетию.

Нервная теория старения разработана И.П. Павловым (30-е годы), который установил роль ЦНС в нормальном функционировании организма. Нервные потрясения вызывают преждевременное старение.

Теория возрастных изменений соединительной ткани сформулирована А.А. Богомольцем (1881 - 1946). Он считал, что физиологическую активность организма обеспечивает соединительная ткань (костная, хрящевая, волокнистая и другая соединительная ткань). Изменение коллоидного состояния клеток, потеря их эластичности и т.д. определяют возрастные изменения организмов.

Адаптационно-регуляторная теория старения представлена В.В. Фролькисом. Согласно этой теории, старение рассматривается как сложный, многокомпонентный и не однонаправленный процесс, противоречивый по своей сущности. В ходе старения происходит мобилизация важных адаптационных механизмов, направленных на сохранение жизнедеятельности организма и увеличение продолжительности жизни. Проявлением таких процессов является повышение чувствительности клеток к действию медиаторов и гормонов в условиях снижения синтеза этих веществ в старческом организме. Наблюдается усиление процесса гликолиза, гипертрофия некоторых клеток, возникновение в них полиплоидии или многоядерности (например, в клетках печени).

Однако ни одна из этих теорий не объясняет сущности старения. В настоящее время в познании сущности и механизмов старения широко используются данные физико-химической биологии, достижения молекулярной генетики и др. наук.

Гипотеза о том, что причины старения и смерти можно свести к свойствам отдельной клетки, впервые была высказана зоологом А. Вейсманом более ста лет назад, в 1881 г. Он предположил, что причины "естественной смерти" лежат в ограниченной способности соматических клеток к воспроизведению. Вейсман был первым, кто предположил, что слишком долгая жизнь многоклеточного организма после периода репродукции и заботы о потомстве принесла бы вред виду в целом.

Гипотеза Вейсмана о старении соматических клеток, казалось, была опровергнута А. Каррелем (1912), который утверждал, что соматические клетки можно бесконечно долго культивировать вне организма. В течение 34 лет он культивировал клетки фибробластов, полученных из сердца цыпленка. Длительное время гипотеза "потенциального бессмертия" считалась верной до проведения тщательных экспериментов Л. Хейфлика, выполненных в начале 1960-х гг. и показавших ошибочность утверждений Карреля. Широкое признание получила точка зрения о том, что нормальные диплоидные клетки (фибробласты) млекопитающих могут претерпевать лишь ограниченное число клеточных делений. Для фибробластов человеческих эмбрионов это число равно приблизительно 50 ± 10. С другой стороны, гетероплоидные, трансформированные клетки, по-видимому, делятся неограниченно. Фибробласты, полученные от пожилых людей, делятся на протяжении меньшего периода времени, чем фибробласты, полученные от молодых и характеризуются более длинным клеточным циклом (около 24,3 часа). Кроме того, фибробласты, видимо, «запоминают», сколько делений они уже совершили. Если человеческие фибробласты, замороженные на несколько лет после их двадцатого деления, возвратить в нормальные условия, то они делятся еще примерно 30 раз. «Часы», определяющие ход событий при старении, находятся, по-видимому, в ядре. Магглтон-Харрис и Хейфлик (1976) трансплантировали ядра «молодых» (10 делений) фибробластов в энуклеированную цитоплазму «старых» (30 делений) фибробластов, и наоборот. Число последующих делений в таких гибридных клетках контролировалось ядрами.

В чем причины прекращения делений? Было показано Phillips et al. (1984), что по мере того, как фибробласты проходят повторные клеточные деления, они утрачивают способность реагировать на нормальные физиологические стимуляторы митозов фибробластов (ФРТ – фактор роста тромбоцитов, ЭФР – эпидермальный фактор роста), инсулин и трансферрин. Молодые клетки с легкостью переходят к синтезу ДНК после стимуляции этими факторами роста, тогда как клетки старшего возраста не реагируют на них даже в 1000 раз большую концентрацию. Несмотря на то, что число рецепторов ЭФР с возрастом не изменяется, их способность фосфорилировать себя и другие белковые субстраты резко падает. Критическое значение имеет индукция белка fos. Этот фактор транскрипции обычно индуцируется фактором роста тромбоцитов и экспрессируется при переходе клетки от G_o к G₁. В старческих клетках ген fos не транскрибируется и клетка необратимо погружается в состояние G_o. Для фибробластов больных с определенными старческими синдромами также характерна сниженная реакция на ЭФР и ФРТ. По-видимому, старение в значительной степени связано с неспособностью клеток отвечать на экзогенные факторы роста.

Изучалась связь между старением организма донора и числом делений, которые претерпевают его соматические клетки in vitro. В ряде работ эта гипотеза была подтверждена. Чем старше донор, тем меньшее число делений способны дать соматические клетки in vitro, а также клетки короткоживущих видов обладают способностью к меньшему числу делений, чем клетки долгоживущих видов. Так, мышиные фибробласты могут претерпевать in vitro только 14 - 28 делений. Однако при анализе других видов связь между видоспецифической продолжительностью жизни и способностью клеток к делению не прослеживается.

В последнее время проводится много исследований, посвященных изучению молекулярных и хромосомных механизмов клеточного старения. Можно выделить две группы гипотез. Одна из них подразумевает, что прекращение клеточных делений запрограммировано в биологическом механизме регуляции. Аргументом в пользу этой гипотезы служит то, что трансформированные клетки способны к неограниченному делению. Согласно другой гипотезе, клетки теряют способность к делению вследствие накопления "ошибок", препятствующих их делениям. Такие ошибки могут иметь место на трансляционном или посттрансляционном уровне. Они также могут происходить на уровне ДНК, проявляясь в виде соматических мутаций (Сциллард, 1959; Бернет, 1974). Частота определенных соматических мутаций, определяемых in vivo и in vitro, с возрастом повышается. Причиной таких мутаций могут служить свободные радикалы или другие молекулы, способные вызвать нарушения в структуре ДНК. Между продолжительностью жизни вида-донора клеток и способностью поврежденной ДНК к репарации установлена корреляция. Однако теория соматических мутаций не объясняет всех явлений клеточного старения. Вполне реальным также представляется предположение о накоплении ошибок на различных посттрансляционных уровнях.

Современные генетические представления о механизмах старения сводятся к тому, что в процессе жизни в клетках организма накапливаются мутантные гены, в результате действия которых синтезируются дефектные белки или образуются невосстанавливаемые сшивки ДНК с белком. Дефектные белки играют разъединительную роль в клеточном метаболизме, что ведет к старению. Таким образом, соматические мутации, вероятно, играют какую-то роль в процессах нормального старения и канцерогенеза. Но насколько велик их вклад, в настоящее время почти неизвестно.

Получены данные о том, что в определенный момент жизни клетки ядро синтезирует антипролиферативные мРНК, которые активно препятствуют дальнейшим делениям. Таким образом, не исключено, что старение представляет собой не случайный клеточный процесс, но процесс, находящийся под активным контролем в ходе развития организма.

В последние годы появилась гипотеза, объясняющая процесс старения организмов явлениями апоптоза - программируемой гибели клеток.