Медикаментозное лечение.

Антибактериальные препараты при ХБХ назначают только в случае выраженного обострения (постоянном болевом синдроме, изменениях в анализах крови и при наличии соответствующей эхографической картины, свидетельствующей в пользу обострения патологического процесса в желчном пузыре, особенно при сочетании с холангитом). В этих случаях антибактериальную терапию следует начать с парентерального введения антибиотиков широкого спектра действия – цефазолин или цефотаксим. При менее выраженном обострении достаточно приема антибиотиков внутрь – кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки, или эритромицин по 0,25 г 6 раз в сутки, или ципрофлоксацин по 500–750 мг 2 раза в сутки; ампициллин 0,5 г – 4–6 раз в сутки, или метациклин по 0,3 г 2 раза в сутки, или фуразолидон по 0,1 г 4 раза в сутки в течение 7 дней.

При ХБХ широко применяют препараты, направленные на нормализацию эвакуаторной функции желчного пузыря. С этой целью применяют холеретические и холецистокинетические средства.

Холеретики подразделяют на три группы: истинные холеретики, препараты растительного и синтетического происхождения. Истинные холеретики содержат желчные кислоты. К ним относят лиобил, аллохол, холензим и др. Лиобил нормализует коллоидные свойства желчи, усиливает ее секрецию. Назначают по 1 драже 3 раза в день после еды. Аллохол содержит кроме желчных кислот экстракт крапивы и чеснока, а также активированный уголь. Назначают по 1–2 таблетки 3–4 раза в день после еды в течение 3–4 нед. Холензим – препарат из желчи и ферментов поджелудочной железы и кишечника скота, оказывает желчегонный и спазмолитический эффект. Применяют по 1 таблетке 3 раза в день после еды. При наличии запоров дозу холензима можно увеличить до 8–12 таблеток в сутки. Синтетические желчегонные средства – оксафенамид, циквалон и др. Оксафенамид – истинный холеретик, стимулирует образование и выделение желчи, снимает или уменьшает спазмы желчных путей. Назначают по 0,25–0,5 г 3 раза в день перед едой. Курс лечения – 15–20 дней, при необходимости и более длительный. Желчегонные средства растительного происхождения обладают мягким действием, почти не имеют побочных эффектов и противопоказаний. К ним относят холагол, холосас, кукурузные рыльца и др.

Однако при выраженном воспалительном процессе в желчном пузыре и желчных протоках холеретики применяют с большой осторожностью, чтобы не спровоцировать усиление болей.

В течение первых 2–3 недель предпочтение отдается растительным средствам с последующим переходом на прием препаратов, содержащих желчные кислоты продолжительностью 2–4 недели.

К истинным холеретикам можно отнести урсосан, действующим веществом которого является урсодеоксихолевая кислота (УДХК). Кроме выраженного антихолестатического эффекта, УДХК обладает еще рядом лечебных эффектов: гепатопротективным, цитопротективным, литолитическим, гипохолестеринемическим. При сочетании ХБХ с жировой дистрофией печени, гепатитом и при ХБХ с наличием билиарного сладжа урсосан будет препаратом выбора.

Холецистокинетики. Показаны при гипокинезии желчного пузыря в сочетании с желчегонными средствами. Назначают облепиховое, подсолнечное или оливковое масло, ксилит, сорбит, сульфат магния и др. Регулярный прием подсолнечного или оливкового масла по 1 столовой ложке перед едой стимулирует сокращение желчного пузыря, устраняет застой в желчных путях. Холецистокинетики не следует применять у пациентов при подозрении на билиарную гипертензию.

У больных ХБХ, сопровождающимся дисфункцией (гипертонусом) сфинктера Одди и абдоминальными болями, показано применение миотропных спазмолитиков. Широкое распространение получили антихолинергические средства (атропин 0,1% – 1 мл, платифиллин 0,2% – 2 мл, метацин 0,1% – 1 мл, а также препараты красавки, спазмолитин, тропацин и др.), которые блокируют мускариновые рецепторы клеточной мембраны, в результате чего снижается внутриклеточная концентрация кальция, что в конечном итоге и приводит к расслаблению мышечной клетки. Однако следует отметить достаточно низкую клиническую эффективность этих препаратов, что в ряде случаев является причиной одновременного назначения комбинации из нескольких спазмолитических средств. При выраженных болях добавляют анальгин 50% – 2–4 мл, баралгин – 5 мл внутримышечно или внутривенно. Недостатком антихолинергических препаратов являются и известные побочные эффекты. Они противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, беременности и т.д., что ограничивает их применение у значительной части больных. В этой связи перспективно применение антихолинергического препарата спазмекс (троспиум хлорид), не вызывающего побочных эффектов со стороны ЦНС, так как не преодолевает гематоэнцалический барьер.

Для купирования болей при ХБХ в клинической практике часто применяют и другие спазмолитические средства (дротаверин 2% – 2–4 мл внутримышечно или внутривенно или внутрь 1–2 таблетки, папаверин 2% – 2 мл под кожу). Следует отметить, что эти препараты оказывают генерализованный эффект на всю гладкую мускулатуру, в том числе кровеносных сосудов и мочевыводящих путей, могут вызывать развитие атриовентрикулярного блока, желудочковых экстрасистол и фибрилляцию желудочков, в связи с чем также имеют определенные ограничения по применению их в клинике. В то же время спазмолитический эффект этих препаратов достаточно слабый и непродолжительный, а при длительном применении может развиваться гипомоторная дискинезия желчного пузыря и дисфункция сфинктерного аппарата желчных путей. В связи с этим данные препараты применяются, как правило, лишь для купирования болевого приступа.

В последние годы среди миотропных спазмолитиков получили распространение дюспаталин (мебеверина гидрохлорид) и комбинированный препарат метеоспазмил (альверин цитрат + симетикон). Дюспаталин назначают по 200 мг 2 раза в день в течение 2–4 недель, метеоспазмил по 1 капсуле за 15 минут до еды 2-3 раза в день в течение 2-4 недель.

При ХБХ, сопровождающемся спазмом сфинктера Одди, может быть эффективно назначение одестона (гимекромона), который обладает селективным спазмолитическим эффектом в отношении сфинктера Одди, а также усиливает холерез. Взрослым назначают по 200–400 мг 3 раза в сутки перед едой. Препарат противопоказан при непроходимости внепеченочных желчных протоков, выраженных нарушениях функции печени или почек, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите. На фоне лечения возможно появление диареи, метеоризма.

Для восстановления полостного пищеварения – ферментные препараты – фестал, мезим форте, панцитрат, креон и др. в среднетерапевтических дозах на протяжении 2–3 нед.

После купирования болей и стихания воспалительных явлений у больных ХБХ, протекающим на фоне гипокинезии желчного пузыря, целесообразно применение слепых тюбажей с ксилитом, сорбитом, 30% раствором сернокислой магнезии или минеральной водой. Рекомендуется 6–8 тюбажей с периодичностью 1 раз в неделю.

Фитотерапия при ХБХ включает прием отваров следующих трав: в период обострения – мята перечная, валериана лекарственная, ромашка аптечная, одуванчик лекарственный, цветки календулы; в период ремиссии – тысячелистник, алтей лекарственный, пижма обыкновенная, крушина, солодка голая.

Больным ХБХ показано санаторно-курортное лечение вне стадии обострения (Ессентуки, Железноводск, Пятигорск, Моршин).

Желчнокаменная болезнь

Определение.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) – многофакторное и многостадийное заболевание, характеризующееся нарушением обмена холестерина и/или билирубина с образованием камней в желчном пузыре и/или желчных протоках.

Эпидемиология.

ЖКБ - одно из наиболее распространенных заболеваний человека и занимает третье место после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. В развитых странах частота встречаемости ЖКБ составляет в среднем 10-15% взрослого населения. В России распространенность ЖКБ колеблется в пределах 3-12%. У женщин ЖКБ встречается в 3-4 раза чаще, чем у мужчин. В связи с высокой распространенностью ЖКБ и устойчивой тенденцией к ее росту увеличивается и число операций по поводу холелитиаза. В настоящее время по числу оперативных вмешательств холецистэктомия вышла на второе место в мире после аппендэктомии. В связи с этим проблема ЖКБ приобрела не только медицинское, но и важное социально-экономическое значение.

Этиология.

ЖКБ – многофакторное заболевание. В настоящее время можно выделить 4 основные группы факторов, в той или иной мере, принимающих участие в образовании холестериновых камней:

· способствующие перенасыщению желчи холестерином;

· способствующие осаждению холестерина и формированию ядра кристаллизации;

· приводящие к нарушению основных функций желчного пузыря (сокращение, всасывание, секреция);

· приводящие к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот.

Факторы, способствующие перенасыщению желчи холестерином:

1. Возраст – предполагается, что с возрастом повышается содержание холестерина в желчи, у лиц в возрасте 60-70 лет конкременты обнаруживают в 30-40%.

2. Пол – лица женского пола болеют ЖКБ в 3-4 раза чаще, чем мужчины. Литогенность желчи увеличивается при беременности, приеме пероральных контрацептивов, эстрогензаместительной гормональной терапии.

3. Наследственность – риск образования желчных камней в 2-4 раза выше у лиц, родственники которых страдают ЖКБ. В последние года активно изучаются гены литогенности человека. Среди них главенствующая роль отводится генам белкам-транспортерам, участвующим в процессе внутрипеченочной экскреции желчи в канальцы, а также генам, детерминирующим липидный состав крови и желчи.

Нарушение метаболизма холестерина связывают с полиморфизмом аполипопротеина-Е (Апо-Е), который генетически детерминирован и определяет характер изменений в метаболизме холестерина.

4. Избыточная масса тела – ожирение сопровождается повышенным синтезом и экскрецией холестерина. Низкокалорийные диеты, применяемые с целью похудания у пациентов с ожирением, в 25% сопровождаются образованием замазкообразной желчи и образованием конкрементов.

5. Питание – уровень холестерина в желчи повышается при употреблении пищи с высоким содержанием холестерина, рафинированных (очищенных) углеводов.

6. Лекарственные препараты – литогенные свойства желчи увеличивает прием клофибрата, сандостатина (октреотида), эстрогенов.

7. Болезни печени – при циррозах печени желчные камни выявляют у 30% больных. Повышенный риск образования желчных камней отмечается у носителей HbsAg.

Факторы, способствующие осаждению холестерина и формированию ядра кристаллизации:

1. Белки желчи. К белкам, ускоряющим осаждение холестерина, относятся муцин-гликопротеиновый гель, N-аминопептидаза, кислый альфа-1-гликопротеин, фосфалипаза С, иммуноглобулины. Замедляют осаждение холестерина аполипопротеины А1 и А2, а также аспирин и другие НПВС.

2. Билирубинат кальция. В центре холестериновых камней находится билирубин, что позволяет думать о возможности осаждения кристаллов холестерина в желчном пузыре на белково-пигментные комплексы.

Факторы, приводящие к нарушению основных функций желчного пузыря:

Снижение сократительной функции желчного пузыря приводит к застою желчи и увеличению риска развития конкрементов. Опорожнение желчного пузыря затрудняется при метеоризме, беременности, уменьшении чувствительности и числа рецепторов к холецистокинину, мотилину и другим стимуляторам двигательной активности. Из лекарственных препаратов снижают сократительную функцию желчного пузыря соматостатин, атропин, желчные кислоты, метилскополамин и другие средства.

Факторы, приводящие к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот:

1. Заболевания тонкой кишки с локализацией в терминальном отделе (болезнь Крона, глютеновая энтеропатия).

2. Резекция подвздошной кишки.

3. Желчные свищи.

Для практической деятельности удобно подразделять факторы риска ЖКБ на модифицируемые и немодифицируемые (см. таблицу 13).

Таблица 13

Факторы риска ЖКБ:

Патогенез.

По химическому составу различают:

· холестериновые - чистые и смешанные,

· билирубиновые (пигментные) коричневые и черные.

Таким образом, существуют два основных типа желчных камней: холестериновые и пигментные,различные по составу и патогенезу. Первые встречаются наиболее часто, соотношение их к пигментным во многом зависит от региона и популяции.

Холестериновые камни.Состоят главным образом из холестерина (доля которого обычно >60%), муцина, билирубината, фосфата, карбоната и пальмитата кальция, а также небольших количеств других субстанций. “Чистые” (100%) холестериновые камни составляют примерно 10-15% всех холестериновых камней. Некоторые камни содержат меньше, чем 60% холестерина, но имеют морфологические и микроструктурные признаки типичных холестериновых камней, их называют смешанными камнями.

Установлено, что ниже перечисленные факторы ассоциированны с высоким риском формирования холестериновых камней: пожилой возраст, женский пол, ожирение, беременность, быстрая потеря веса, неправильное питание.

Механизм образования. Холестериновые камни образуются при наличии в желчном пузыре перенасыщенной холестерином желчи. Перенасыщение возникает в результате повышения активности 3-гидрокси-3 – метилглутарилкоэнзим А-редуктазы или снижения активности 7б - гидролазы. Вследствие этого в печени синтезируется избыточное количество холестерина и недостаточное количество желчных кислот, которые необходимы (в первую очередь – лецитин) для того, чтобы холестерин находился в растворенном состоянии. Холестерин начинает выпадать в осадок в виде кристаллов. Супернасыщение желчи холестерином (индекс насыщения холестерина >1) необходимое, но не достаточное условие для образования этого типа камней.

Значимым считается абсолютное или относительное повышение муцина, других пронуклеаторов и ионов кальция в желчном пузыре, а также снижение антинуклеаторных факторов. В некоторых случаях определенная роль отводится стазу желчного пузыря.

Начальным этапом в образовании холестериновых камней выступает нуклеация холестериновых моногидратных кристаллов из билиарных холестерино-фосфолипидных пузырьков и образования ядра камня путем агрегации кальциевых солей пигмента и/или муцина.

Для дальнейшего образования камней имеет значение состояние сократительной функции желчного пузыря и интенсивность образования слизи слизистой оболочкой желчного пузыря. Из выпавших кристаллов холестерина образуются первые микролиты, которые в условиях снижения эвакуаторной функции пузыря не выводятся в кишечник, а начинают расти. Скорость роста холестериновых конкрементов 1-3 мм в год, но может происходить и скачкообразно.

Схематично механизм образования холестериновых конкрементов: повышение активности 3–гидрокси–3–метилглутарилкоэнзим А–редуктазы и/или снижение активности 7б–гидролазы →избыток холестерина →выпадение холестерина в осадок в виде кристаллов→снижение моторной функции желчного пузыря →образование микролитов →снижение эвакуаторной функции желчного пузыря → рост холестериновых конкрементов со скоростью 1 – 3 мм /год.

Билирубиновые (пигментные) камни.Состоят в основном из билирубина и солей кальция. Существует два типа пигментных камней: черные и коричневые.

Черные пигментные камни.Состоят из билирубината кальция и других соединений билирубина, муцина, кальциевых солей фосфата и карбоната и небольших количеств других субстанций. Обнаруживаются почти исключительно в желчном пузыре, и редко, в желчных протоках.

Состояния, связанные с риском развития этого типа камней, включают: пожилой возраст, цирроз печени, хронический гемолиз (в частности, серповидно-клеточная анемия и наследственный сфероцитоз), длительное парентеральное питание.

Схематично механизм образования черных пигментных конкрементов: хронический гемолиз → повышение концентрации неконъюгированного водонерастворимого билирубина в желчных протоках → образование черных пигментных конкрементов.

Коричневые пигментные камни. Состоят из билирубината кальция, холестерина, пальмитата кальция и других субстанций. Обнаруживаются, главным образом, в желчных протоках. В странах Восточной Азии коричневые пигментные камни часто определяются в желчном пузыре, в Западных странах – значительно реже. Большинство пациентов с коричневыми камнями в желчных протоках характеризуются наличием стаза и/или инфекции, как предрасполагающих состояний. При внутрипротоковой бактериальной деконьюгации билирубинглюкоронида с участием эшерихий коли и клостридий высвободившийся билирубин связывается с кальцием, образуя водонерастворимый билирубинат кальция, который под действием органического матрикса выпадает в осадок в виде коричневого пигмента. Этот тип камней может быть обнаружен у пациентов через много лет после холецистэктомии.

Преципитация кальциевых солей и пигмента является основным патофизиологическим механизмом. Неспособность поддерживать ионы кальция в растворе рассматривается как ключевой момент, который приводит к преципитации (осаждению) билирубината, фосфата и карбоната кальция. Считается, что муцин желчного пузыря действует как пронуклеаторный фактор.

Схематично механизм образования коричневых пигментных конкрементов: наличие инфекционного агента в желчных протоках (ишерихии коли, клостридии) → внутрипротоковая бактериальная деконъюгация билирубинглюкоронида → связывание билирубина с кальцием и образование водонерастворимого билирубината кальция → соединение билирубината кальция с органическим матриксом.

В зависимости от степени насыщения солями кальция конкременты подразделяются на:

· кальцифицированные (обызвествленные),

· некальцифицированные (необызвествленные)

Это важно учитывать для оценки возможной эффективности применения медикаментозного литолиза препаратами желчных кислот.

Классификация.