Синдромы, обусловленные частичной делецией аутосом

Болезни аминокислотного обмена чаще проявляются через некоторое время после рождения.

Финилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения) встречается среди новорождённых с частотой 1:5 000 до 1:10 000. Болезнь поражает лиц обоих полов, но девочек несколько чаще. Практически на всех жевательных резинках (Orbit, Stimorol …) присутствует надпись «противопоказано для больных фенилкетонурией». А что это за болезнь такая и почему существует такое противопоказание?

В основе заболевания лежит дефект (отсутствие или недостаточная активность) фермента фенилаланингидроксилазы, что приводит к нарушению обмена аминокислоты фенилаланина – его превращению в тирозин, который используется организмом для синтеза гормонов щитовидной железы. Фенилаланин накапливается в жидких средах организма. В связи с тем, что фенилаланин не превращается, как это бывает в норме, в тирозин, отмечается вторичное нарушение в обмене этой аминокислоты и триптофана. Последнее приводит к нарушению синтеза необходимых для развития и жизнедеятельности нервных клеток веществ: серотонина, адреналина, норадреналина, дофамина и др, в связи с этим возникают признаки поражения нервной системы. С другой стороны, нарушается образование меланина, что приводит к недостаточной окраске кожных покровов. При фенилкетонурии содержание фенилаланина в крови повышается в 20-30 раз по сравнению с нормой. Это ведет к побочным путям превращения фенилаланина с образованием фенилкетонов (фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты), которые выделяются с мочой.

По характеру наследования – это аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой семейных случаев. Родители больных детей являются гетерозиготными носителями гена фенилкетонурии. Часто встречается у нескольких детей в одной семье.

Клинико-психологическая картина. При рождении ребенок выглядит совершенно здоровым. В первые месяцы жизни рост и развитие детей не нарушены. Примерно с 6 месяцев начинают проявляется клинические признаки заболевания. Симптомы глубокой олигофрении. В первую очередь утрачиваются сформированные ранее нервно-психические навыки, в дальнейшем – резкое отставание в развитии. Нервно – психические нарушения не ограничиваются только умственной отсталостью, но включают в себя и различные формы нарушения поведения, неустойчивость внимания и снижение работоспобности, психические и неврозоподобные расстройства. Дети с трудом вступают в контакт с окружающими, дают негативные реакции. Почти постоянно наблюдается психомоторное возбуждение с приступами неадекватных выкриков, смеха, стереотипными движениями, импульсивными действиями, иногда агрессивного характера. У половины больных наблюдаются судорожные припадки, у некоторых больных отмечаются церебральные параличи, нарушение координации движения, речь развивается у детей с легкой формой заболевания в 3-4 года.

У большинства детей, страдающих фенилкетонурией, светлые волосы, и голубая радужная оболочка, что связано с недостаточным образованием меланина (рис.3.3).

Отмечаются другие аномалии: врождённые пороки сердца, нарушение формирования костной системы, а также мелкие дисгинезии (деформация ушных раковин, дисплазия лица, выступающая кпереди нижняя челюсть).

Рис. 3.3. Больной фенилкетонурией.

Д и а г н о з. После того, как новорожденный получал молоко (источник фенилаланина) в течение, по крайней мере, 48 часов проводится скрининг-тест на фенилкетонурию (исследуют каплю крови). В возрасте старше 4-6 недель продукты распада фенилаланина можно выявить в моче больного ребёнка. Мочевой тест проводится после окончания периода новорождённости, причём из семей, где имелся больной фенилкетонурией, его следует регулярно повторять в течение первого года жизни. Для диагностики фенилкетонурии проводят реакцию Феллинга. Эта проба проводится путем добавления нескольких капель 5% раствора хлористоводородной кислоты и 0,5-1 мл 10% раствора хлорида железа к 3-5мл мочи. При наличии в моче фенилпировиноградной кислоты появляется грязно-зеленое окрашивание, которое постепенно исчезает. Имеются экспресс-методы, при которых смоченная раствором треххлористого железа фильтровальная бумага используется как индикатор для определения фенилаланина на пелёнке с мочой ребенка. Исключить фенилкетонурию необходимо на 1-2 месяце жизни у каждого ребенка. Для уточнения диагноза заболевания определяют количество фенилаланина в плазме крови. Больным фенилкетонурией можно считать ребёнка, у которого после 5 недель жизни отмечается положительная реакция мочи на фенилпировиноградную кислоту, при содержании её в крови в количестве не менее 0,015-0,02 г/л.

Л е ч е н и е: сводится в основном к диетотерапии. Для достижения оптимального эффекта дети с фенилкетонурией на второй-третьей неделе жизни переводятся на специальную диету, полностью лишённую фенилаланина. Для замены молока широко используют белковые гидролизаты казеина, лишённые фенилаланина, продукт лофеналак (США). Потребность белка обеспечивается либо белковыми гидролизатами, или смесями аминокислот, например: гипофенатом, берлофеном (Германия), которые разводят соками, добавляют к овощным пюре или протертым фруктам. Диета, почти полностью лишённая фенилаланина назначается, по крайней мере, до 5-ти летнего возраста. В более старшем возрасте снижается чувствительность ЦНС к повреждающему действию фенилаланина и продуктов его обмена, а основные этапы развития мозга к этому времени уже закончены. Кроме того, существует мнение о том, что с возрастом у больного происходит частичная компенсация энзимного дефекта.

Из диеты исключают продукты, богатые фенилаланином: мясо, рыбу, печень, почки, колбасы, яйца, сыр, изделия из пшеничной и ржаной муки, рис, натуральное саго, изюм, орехи, шоколад, какао, овсяные хлопья, горох, фасоль. Разрешается сахар, мёд, фруктовые соки, растительное масло, искусственное саго. Молоко, картофель, овощи и фрукты дают с учётом содержащегося в них фенилаланина. Ежедневная потребность в калориях у детей, больных фенилкетонурией, превышает норму на 10-20%. Рекомендуется 55-60% всей потребности в калориях покрывать за счёт углеводов и 30-35% – за счёт жиров. Дополнительно назначают препараты кальция, железа, витамины С₁, В₁, В₂.

П р о г н о з. Без лечения неблагоприятный. При ранней диагностике и рациональной диете возможно нормальное развитие ребёнка.

«Лечение» фенилкетонурии начало проводится в ряде стран с 1957-1958 года. Слово «лечение» взято в кавычки не случайно, потому что дефект гена не исчез, не исправлен, он остался, но больному создана такая среда, что гену нет возможности проявиться, реализоваться, т.е., как говорят генетики, выйти на фенотип.

Рассмотрим действие гена на следующих примерах. Пример первый. Жених «здоров» после проведенного лечения фенилкетонурии, у него нет слабоумия, однако гены в обоих матрицах остались гомозиготные – аа.Он собирается организовать семью. Если окажется, что у невесты нет ни одного гена, обусловливающего появление фенилкетонурии, то всех их дети будут гетерозиготны (Аа) – т.е. здоровы. Если же он полюбит девушку, гетерозиготную по гену фенилкетонурии (Аа),то в 50% случаев можно ожидать рождение больного ребёнка.

Пример второй. «Вылеченная» девушка стала невестой и собирается выйти замуж. Будет ли картина аналогичной предыдущей. Здесь всё оказывается сложнее. «Вылеченная» девушка собирается стать матерью. Генетический дефект у неё остался, аминокислота фенилаланин в повышенной концентрации уже не может повлиять на её мозговые клетки, однако будет губительно действовать на мозговое вещество ребёнка, находящегося в утробном развитии. При рождении уровень фенилаланина в крови таких детей выше, чем в крови матери. Живорождённые дети имеют следующие пороки развития: микроцефалию, врождённые пороки сердца, умственную отсталость и др.

Таким образом, специальной диетой можно только предотвратить интоксикацию мозга с последующей инвалидностью и вырастить нормального человека современного общества.

Нарушения в метаболизме аргинина, валина, лизина, пролина также характеризуются задержкой нервно-психического развития детей.

Гистидинемия –редко встречающееся наследственное заболевание. Характерно отсутствие или недостаточное количество гистидазы – фермента, катализирующего реакцию расщепления молекулы гистидина до урокаиновой кислоты. Обмен гистидина при этом идет по пути образования имидазолпировиноградной кислоты, оказывающей токсическое воздействие на ЦНС. Чаще наблюдается гистидинемия у детей, родители которых находились в кровном родстве. Встречается с частотой от 1:10000 до 1:45000. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.

Клинико-психологическая картина. Ведущим симптомом является отставание в психическом и физическом развитии. У всех детей умственная отсталость превалирует над другими симптомами. Характерно развитие речевых нарушений типа моторной алалии. Наблюдается атенционное дрожание, атаксия, судорожный синдром, потеря навыков и интересов к окружающим. Из особенностей психики отмечают эмоциональную лабильность, агрессивность, нарушения поведения и внимания. Большинство детей имеют светлые волосы, голубые глаза. При тяжелом течение гистидинемии уже в периоде новорожденности отмечается тяжелая желтуха, в дальнейшем – умственная отсталость.

У всех больных в крови и спинномозговой жидкости повышен уровень гистидина. Гистидинурия – выделение гистидина с мочой. В моче также обнаруживаются продукты обмена гистидина – имидазолмолочная, имидазолпировиноградная, имидазолуксусная кислоты и d - N – ацетилгистидин.

Л е ч е н и е– специальная диета с раннего возраста при сниженном количестве гистидина. Вместо веществ, содержащих белки, вводится в рацион гидролизат казеина с удаленным гистидином. Могут быть использоованы также кобылье и соевое молоко. Можно применять картофель, небольшое количество молока. Исключают продукты, богатые гистидином: говядину, куриное мясо, яйца, молоко коровье, творог, сыр, горох, ячмень, рожь, муку пшеничную. Диета обогащается недостающими аминокислотами, витаминами, солями кальция, магния, железа, фосфора и микроэлементами.

П р о г н о з – в отношении умственного развития зависит от срока начала диетотерапии и проведения медико – психолого – педагогической коррекции.

Тирозиноз –редкое наследственное заболевание, описано Medes в 1932г. Встречаются случаи семейного заболевания. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.

Заболевание вызывается нарушением обмена фенилаланина и тирозина. Тирозин образуется в организме путем окисления фенилаланина под действием энзимной системы – фенилаланиноксидазы. При тирозинозе нарушается превращение парагидрооксифенилпировиноградной кислоты в гомогентензиновую. Развивается тирозинемия (повышение тирозина в крови) и тирозинурия (выделение с мочой). В мочу выделяется большое количество парагидрооксифенилмолочной, парагидрооксифенилпировиноградной и парагидрооксифенилуксусной кислот.

Клинико-психологическая картина. При тяжелых формах заболевания отмечается миастения, рвота, отставание в физическом развитии, поражение печени – цирроз печени, множественные поражения почечных канальцев (глютамино-фосфат-диабет), сопровождающийся остеопорозом и остеомаляцией. У некоторых детей отмечается умственная отсталость в большей или меньшей степени.

Д и а г н о з. В крови определяется повышенный уровень тирозина и несколько сниженный уровень других аминокислот, положительная проба Милона.

Л е ч е н и е. Ограничение фенилаланина и тирозина в диете больных. Высокое содержание тирозина отмечается в таких продуктах, как творог, яйца, говядина, говяжья печень, филе трески. Назначают гидролизат казеина. Низкое содержание тирозина в картофеле, моркови, капусте, апельсинах, яблочном соке.

П р о г н о з при диетотерапии более благоприятный, так как улучшается функция печени и почек, в отношении умственного развития зависит от срока начала диетотерапии и проведения медико – психолого – педагогической коррекции.

Болезнь Хартнапа.Обусловлена нарушением обмена триптофана клетки вследствие дефекта ряда энзимов, катализирующих превращение триптофана в никотиновую кислоту.Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Клинико-психологическая картинахарактеризуется пеллагроподобными изменениями на коже, фоточувствительностью кожи, мозжечковой атаксией, пирамидной симптоматикой, нистагмом, тремором, задержкой нервно-психического развития.

Гомоцистинурия. Первичный биохимический дефект – недостаточность фермента цистатионинсинтетазы, в результате чего в организме накапливается повышенное количество гомоцистина. Тип наследования аутосомно-рецессиный.

Клинико-психологическая картина.Среди типичных симптомов отмечается задержка умственного развития, поражение органов зрения, нередко выраженные изменения скелета.

Л е ч е н и е. Диетотерапия с ограничением метионина.

Синром Кнаппа-Комровера.Развивается в результате повышенной ферментативной активности триптофанпирролазы. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Клинико-психологическая картина.Характеризуется экземой, бронхиальной астмой, психоневрологическими нарушениями в виде повышенной возбудимости, судорожного синдрома .

Л е ч е н и е. С успехом используют высокие дозы витамина В₆.