Сравнительная характеристика бактериальных экзотоксинов и эндотоксинов

Существуют физиологические механизмы поступления очень небольших (порядка нанограммов) количеств эндотоксина в кровоток. Всасываясь в толстом кишечнике и поступая в печень, большая часть эндотоксина в норме элиминируется фагоцитами, но часть проникает в системный кровоток, вызывая ряд физиологических эффектов.

При поступлении в кровь малых доз эндотоксина наблюдается:

– стимуляция фагоцитоза, повышение резистентности организма;

– увеличение температуры тела в результате действия токсина на клетки крови (гранулоциты, моноциты), из которых выделяются эндогенные пирогены (ИЛ1), действующие на гипоталамические терморегуляционные центры;

– активация комплемента по альтернативному пути;

– поликлональная стимуляция и пролиферация В–лимфоцитов, синтез Ig M;

– реализация противоопухолевого иммунитета (секреция ФНО);

– активация противовирусной защиты.

При поступлении в кровь больших доз эндотоксина развиваетсяинфекционно-токсический шок (ИТШ) — выраженная системная реакция организма в результате воздействия эндотоксинов и бактериальных продуктов на клеточные мембраны, компоненты свертывания крови и комплемент. Грам- флора чаще вызывает ИТШ (в 70% случаев), он протекает тяжелее, летальность выше (60–90% при Грам- этиологии и 30–40% при Грам+).

ИТШ развивается на фоне нарастания интоксикации: у больного наблюдается слабость, одышка, тахикардия, гипотония, озноб, за которым следует резкий подъем температуры, часто наблюдается тошнота, рвота, диарея, состояние прострации. ИТШ проявляется нарушением микроциркуляции, внутрисосудистым свертыванием крови, некрозами тканей. Он часто завершается сепсисом с летальным исходом.

Симптомы ИТШ могут появляться или усиливаться после применения бактерицидных антибиотиков, что связано с интенсивным бактериолизом и выбросом эндотоксинов (реакция обострения Герксгеймера-Яриша-Лукашевича или реакция бактериолиза). Это подтверждает участие в патогенезе шока продуктов распада бактериальных клеток. Поэтому при высоком риске участия Грам- бактерий в качестве этиологического фактора и при угрозе развития ИТШ, предпочтение должно бактериостатическим антибиотикам.

Эндотоксиновый шок наиболее демонстративен при менингококковой инфекции. Среди представителей нормальной микрофлоры основным носителем эндотоксина являются Грам- микроорганизмы семейства Bacteroidaceae. Данная реакция встречается также при инфекциях, протекающих без явлений шока. Напр., при лечении вторичного свежего сифилиса после первых инъекций пенициллина у больных отмечается повышение температуры тела и усиление воспаления в области сифилид — розеолы приобретают более насыщенный розово-красный цвет. Это связано с интенсивным лизисом бледной спирохеты и усилением иммунных реакций на продукты распада.

Патогенетические мехнизмы ИТШ.

1. Активация комплемента способствует повышению количества серотонина и кининов в крови, в результате наблюдается гипотония.Фактор комплемента С2 обладает кининовой активностью и увеличивает проницаемость сосудов. Фрагменты комплемента С3а, С4а и С5а (анафилотоксины) стимулируют высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, вызывают сокращение гладких мышц и увеличивают проницаемость сосудов. Фрагмент С5а, взаимодействуя со специфическими высокоаффинными рецепторами тромбоцитов, вызывает агрегацию клеток, а с рецепторамигранулоцитов — хемотаксис, усиление прилипания и активацию клеток. Активированные нейтрофилы высвобождают метаболиты арахидоновой кислоты, бескислородные радикалы и лизосомальные ферменты, индуцирующие воспаление тканей и увеличивающие проницаемость капилляров.

2. Выделение эндогенных цитокинов, мишенями для которых являются лейкоциты, эндотелий и сердце. Медиаторы воспаления и эндогенные цитокины снижают тонус сосудов, кровь скапливается в капиллярах, белки плазмы пропотевают в интерстициальную жидкость.

3. Образование нитратов. При воспалительной реакции в организме ключевую роль в образовании нитратов играют макрофаги. Фермент макрофагов NO–синтаза превращает аргинин в NO, из которого затем могут образовываться нитриты и нитраты. При активации макрофаги усиливают синтез NО–синтазы. Главная функция NO состоит в обеспечении цитотоксического действия макрофагов. Выделяясь из макрофагов, NO быстро проникает в бактерии и клетка погибает. Кроме того, NO снижает активность пограничных воспалительных клеток и улучшает местное кровообращение.

NO связывается с кислородом и образует высокотоксичные пироксинитриты, повреждающие белки и липиды клеточных мембран, сосудистый эндотелий, вызывающие ишемические и язвенные поражения органов.

4. Переключение в пораженных областях аэробных энергетических путей на анаэробный гликолиз значительно увеличивает потребление глюкозы при одновременном уменьшении выхода АТФ.

5. Снижение синтеза белков, особенно имеющих короткое время полужизни, напр., факторов свертывания. Таким образом, увеличивается время свертывания крови.

6. Начинается выход калия из клеток. Метаболический ацидоз возникает в результате увеличенной продукции лактата, пирувата, a–кетоглутарата и кетоновых тел. Ацидоз частично компенсируется усиленным дыханием.

7. Повышение концентрации Н+ в плазме, в результате чего снижается чувствительность прекапиллярных сфинктеров, возникают отеки, повышается выброс катехоламинов, активируется свертывающая система. Длительное действие этих факторов ведет к дилатации сердца, развитию сердечной недостаточности и уменьшению МОК.

8. Уменьшается давление гломерулярной фильтрации, в результате развивается олигурия или анурия. Сужение почечных сосудов сохраняется долгое время после нормализации давления крови. Ишемия вызывает прогрессирующий некроз канальцев. Признаком почечной недостаточности является увеличение содержания мочевины и креатинина.

9. Развитие гиповолемии.

На начальном этапе развития ИТШ под воздействием эндотоксинов расширяются стенки мелких сосудов, повышается сосудистая проницаемость. В результате, несмотря на отсутствие абсолютного дефицита объема, венозный возврат к сердцу уменьшается (относительная гиповолемия). В ответ на это происходит рефлекторное симпатическое сужение вен. Но активное сужение вен эффективно уменьшает венозное кровенаполнение только в том случае, если вены хорошо наполнены и растянуты. Если же давление в венах низкое, даже сильные сокращения гладкой мышцы вен оказывают только незначительное влияние на количество крови в них. В результате снижения венозного возврата повышается активность симпатической нервной системы, что ведет к сокращению капиллярных сфинктеров. В результате кровоснабжение тканей становится недостаточным, ЧСС увеличивается, общее периферическое сопротивление уменьшается и снижается АД.

По мере дальнейшего развития шока происходит формирование рокового порочного круга. Прекапиллярные артериальные сфинктеры более чувствительны к токсическим влияниям, поэтому их спазм быстро сменяется парезом. Посткапиллярные венулярные сфинктеры более устойчивы к метаболическим нарушениям и длительное время остаются в состоянии тонического напряжения. Кровь, притекающая в капиллярное русло депонируется, нарастает тканевая гипоксия, усугубляется метаболический ацидоз, пропотевает плазма с нарастающей компрессией капилляров, что наряду с застоем крови в венозном русле, способствует дальнейшему уменьшению венозного возврата и увеличению относительной гиповолемии.

В результате возникает следующая причинно-следственная связь: стаз в капиллярах — висцеральный застой — уход воды — повышение вязкости крови — агрегация красных и белых кровяных телец, образование красного и белого тромба — истощение факторов свертывания и тромбоцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания — возникновение коагулопатии с повышенной предрасположенностью к кровотечению.

Патогенетические стадии ИТШ.

Стадия компенсации. Компенсаторные реакции на поддержание АД и восполнение ОЦК. Выброс катехоламинов, вызывающих спазм прекапиллярных сфинктеров. Открываются прямые артериовенозные шунты.

Стадия субкомпенсации. Начальный спазм капилляров сменяется парезом и застоем крови в микроциркуляторном русле. Развивается циркуляторная недостаточность. Компенсаторная тахикардия. Снижается венозный возврат к сердцу и сердечный выброс. При уменьшении венозного возврата на 25–30% начинается декомпенсация со снижением АД и нарушением кровоснабжения жизненно важных органов. Нарастает метаболический ацидоз, тахипное.

Стадия декомпенсации характеризуется присоединением ДВС–синдрома, развитием тканевой гипоксии и изменений в шоковых органах.

В нормальных условиях кровь имеет характер стабильной суспензии. Предвестником ДВС синдрома является сладж феномен (англ. sludge — густая грязь, тина) — изменение реологических свойств крови, характеризующееся прилипанием друг к другу эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов и повышением вязкости крови, что затрудняет ее перфузию через микрососуды. Сладж может быть обратимым (только при агрегации эритроцитов) и необратимым (при агглютинации эритроцитов).

Ферменты обмена веществ и ферменты-токсины (плазмокоагулаза, коллагеназа, фибринолизин, лецитиназа, гемолизины, ДНК–аза) необходимы микроорганизмам для удовлетворения пищевых потребностей. С помощью ферментов микроорганизмы расщепляют субстраты, входящие в состав мембран клеток макроорганизма. В результате клетки подвергаются деструкции и погибают. Кроме этого, образуются продукты ферментации, обладающие токсическим действием (мочевина, сероводород, амины). Характеристика ферментов:

1. Имеют белковую природу, вырабатываются живыми клетками, способны действовать, после выделения из клетки.

2. Высокая специфичность действия.

3. Один фермент может катализировать распад и синтез субстрата. Направление процесса определяется концентрацией исходных и конечных продуктов превращения.

4. Термолабильны.

Сидерофорная системаобеспечивает бактериальные клетки железом.Бактерии, как и макроорганизмы, нуждаются в ионах железа для метаболизма и роста. Бактериальные клетки быстро реагируют на изменение концентрации железа в среде: запасают его при избытке металла в среде и используют в периоды голодания по железу.

В организме человека железо депонируется в биологических жидкостях и тканях. Однако это железо недоступно бактериям, так как связано с гемоглобином в эритроцитах, с трансферрином в плазме, с лактоферрином в секретах.

Для связывания с железосодержащими белками некоторые бактерии образуют рецепторные структуры (трансферринсвязывающий мембранный белок нейссерий). Благодаря этому связыванию железо становится доступным для роста бактерий.

Другие бактерии при отсутствии железа синтезируют сидерофоры —низкомолекулярные органические соединения, обладающие высоким сродством к железу, и поверхностные рецепторы белковой природы, распознающие связанное железо. Константа свя­зывания сидерофоров с ионами железа настолько высока, что позволяет отбивать ионы железа от трансферрина и лактоферрина.