Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом и их химические свойства на примере пиридина, пипиридина, хинолина. Никотиновая кислота и ее амид. Соединения хинолина в медицине.

Рассмотрим электронное строение шестичленных гетероциклов, например пиридина, отличающегося от бензола тем, что вместо группы – СН в пиридине содержится азот. Измерения длины связей, дипольных моментов, УФ спектров показало, что длина связей в гетероциклах имеет промежуточное значение между простыми и двойными связями. Для образования 6p-электронной системы в молекуле пиридина используется по одному электрону от каждого атома углерода и азота, при этом у атома азота остается по свободной паре электронов на sp²-орбитали вне кольца, обеспечивая тем самым основной характер пиридина и подобных ему соеди­нений. Такая система называется "p-недостаточной", а азот в этом случае называется "пиридиновым".

В пиридине электрофильное замещение осуществляется с трудом, отчасти вследствие дезактивирующего действия гетероатома на ядро, отчасти потому, что в кислой.среде кольцо еще больше дезактивируется вследствие образования иона пиридиния. Причем пиридин дает продукт замещения в основном в положение 3 (β-положение).

Для гетероциклов с пиридиновым азотом наиболее характерны реакции нуклеофильного замещения. При этом нуклеофильные агенты (амид натрия, алкил лития, гидро­окись калия и др.) поступают в положение, где атом азота оказывает наиболее активирующее действие. В пиридине актив­ным в этих реакциях являются 2,/α/-положение. В α-поло­жение нуклеофильные реагенты вступают и в соединения с двумя гетероатомами, например, в пиримидине. Пиримидин, благодаря наличию двух атомов азота в кольце, имеет пониженную электронную плотность в положении 2,4 и 6.

Поэтому при аминировании пиримидина амидом натрия образуется 2-амидопиримидин, при реакции с КОН – 2-гидроксипиримидин и т.д.

Электрофильные реагенты / / с трудом атакуют пиримидиновое кольцо, но если в кольце имеются дополнитель­ные электродонорные группировки –NH2, OH и др., то атака облегчается и реагент вступает в положение -5, где наиболее отрицательный заряд.

Ядро пиридина входит в состав молекулы алкалоида-никотина, который в виде солей лимонной и яблочной кислоты содержится в листьях табака. Никотин – бесцветная маслянистая жидкость, летучая.

Никотин – сильное основание, легко окисляется на воздухе, превращаясь в никотиновую кислоту. Небольшие количества никотина возбуждают нервную систему, большие дозы очень ядовиты. Несколько миллиграммов его вызывают паралич дыхательных центров. В больших количествах никотин применяется (тысячи тонн) в качестве инсектицида для борьбы с вредителями сельского хозяйства.

Никотиновая кислота и ее амид, также важный в биологическом плане производные пиридина. Эти соединения известны, как две формы витамина РР, применяющегося в меди­цине дня лечения пеллагры. Кроме того, никотинамид является составной частью ферментных систем, ответственных за окисли­тельно-восстановительные процессы в организме. Важными ферментами такого типа можно назвать дегидрогеназы-никотинамидадениндинуклеотид /НАД/ и его фосфат /НАДФ/, существующие в окисленной /НАД⁺, НАДФ⁺/ и восстановленной /НАДН, НАДФН/ формах. Структурный фрагмент этих дегидрогеназ-никотинамидный остаток в виде пиридиниевого катиона. В результате вос­становления за счет присоединения гидрид-иона к НАД⁺, пиридиниевое кольцо переходит в 1,4-ди-гидропиридиновый фрагмент.

Данный процесс обратим.

В молекуле НАДН ароматичность пиридиниевого цикла нарушается, что связано с потерей стабильности, а значит энергия НАДН будет выше, чем у НАД⁺, т.е. происходит запас энергии в НАДН. Эта энергия затем расходуется в других биохимических процессах, требующих энергетических затрат.

Никотинамид является составной частью лекарственного препарата кордиамина (диэтиламид никотиновой кислоты), являющийся эффективным стимулятором центральной нервной системы.

Витамины группы B₆, также содержащие в молекулах ядро пиридина, входят в структуры ферментов, регулирующих белковый обмен и катализирующих такие реакции, как переаминирования и декарбоксилирования аминокислот. Примерами витаминов группы B₆ являются пиридоксаль, пиридоксол, пиридоксальфосфат.

Следует отметить и производные изоникотиновой кислоты /g-пиридинкарбоновой кислоты/. К ним относятся противотубер­кулезные лекарственные препараты: тубазид, фтивазид и др.