Сохранить антибиотики: меньше значит больше

Хотя врачи и пациенты и требуют новых, более сильных антибиотиков, ясно, что мы еще не научились ответственно использовать даже те, что уже имеются в нашем распоряжении. Например, мы знаем, что чем меньше будем их использовать, тем дольше они сохранят свою эффективность. Но за два десятка лет все попытки заставить врачей ограничить неоправданное использование антибиотиков принесли не так уж много плодов. Главным камнем преткновения стала упорно сохраняемая практика месяцами или даже годами держать здоровых, но предрасположенных к инфекционным заболеваниям пациентов на профилактических (превентивных) антибиотиках, хотя и известно что это способствует выработке устойчивости к ним у представителей микрофлоры, причем не только у самих этих пациентов, но и у людей, с которыми они живут. В 1999 году Американская академия педиатрии начала активно убеждать своих членов отказаться от практики предписывать ежедневный прием амоксициллина младенцам и дошкольникам, предрасположенным к ушным инфекциям. Но дерматологи по‑прежнему нередко прописывают длительные курсы антибиотиков, чтобы помочь подросткам пережить годы склонности к прыщам, а гинекологи часто прибегают к подобным мерам для профилактики инфекций мочевых путей у предрасположенных к таким инфекциям женщин.

К этому стоит добавить растущую популярность антибиотиков как противовоспалительных средств для борьбы с небактериальными заболеваниями, такими как астма, ревматоидный артрит и даже невроз навязчивых состояний. Популярность этого подхода резко подскочила в девяностые годы, когда выяснилось, что несколько классов антибиотиков, в том числе тетрациклины и макролиды, каким‑то образом снижают воспалительную активность клеток‑солдат иммунной системы. Но поскольку антибиотики не устраняют первопричину этих расстройств, чтобы это лечение было эффективным, их нужно принимать долгое время и даже всю жизнь.

Кардиологи, в свою очередь, проявили живейший интерес к возможности использовать антибиотики для борьбы с атеросклерозом (закупоркой артерий), который, как нам теперь известно, относится к воспалительным заболеваниям. Воспаление при этом может возникать из‑за следовых количеств бактерий, случайно попадающих в кровоток из ротовой полости и дыхательных путей и оказывающихся в итоге в неактивном состоянии на стенках наших кровососных сосудов. Никто не знает, почему у одних людей иммунная система не обращает внимания на этих вообще‑то безвредных бактерий, а у других реагирует на них закупоривающим артерии воспалением. Так или иначе, в девяностых годах многие кардиологи начали прописывать своим пациентам антибиотики в надежде, что они окажутся полезны при сердечно‑сосудистых заболеваниях. Эта практика почти повсеместно прекратилась в 2005‑м, когда два масштабных исследования показали, что антибиотики не позволяют уничтожить таких бактерий и не снижают риск сердечного приступа. Однако полученные результаты оставляли открытой возможность того, что более длительные курсы более сильных антибиотиков могут все же давать делаемый эффект. Если подобный эффективный режим приема удастся выявить (а несколько компаний делают на это ставки, просчитывая размеры своей прибыли), на антибиотики могут быть посажены десятки миллионов мужчин и женщин среднего возраста в одних только Соединенных Штатах.

Ученые, обеспокоенные ростом устойчивости, предупреждают, что такое расширение области применения антибиотиков может иметь печальные последствия. Но большинство врачей возмущает сама мысль, что кто‑то посягает на их свободу прописывать любым пациентам любые медикаменты. В кратковременной перспективе помощь одному пациенту, которому прыщи отравляют жизнь, или другому, с повышенным риском сердечного приступа, кажется важнее далекой угрозы выработки у микробов опасных форм устойчивости – по крайней мере, до тех пор пока врач не начинает терять пациентов по вине неуязвимых бактериальных инфекций, от которых сегодня погибает больше четырнадцати тысяч американцев ежегодно.

Врачам может казаться, что обвинения их в злоупотреблениях несправедливы, учитывая, что на прописываемые ими лекарства приходится меньше половины всех ежегодно продаваемых антибиотиков. “Даже если мы резко сократим количество прописываемых антибиотиков, устойчивость, вероятно, никуда не денется, принимая во внимание все антибиотики, добавляемые в корм скоту”, – утверждает Джим Кинг, президент Американской академии семейных врачей, имеющий частную практику в Селмере (штат Теннеси). В пользу этого утверждения говорят результаты недавних исследований, показавшие, что устойчивые к антибиотикам бактерии, которые плодятся в крупных животноводческих хозяйствах, не только попадают нам на стол с мясом и яйцами, но и распространяются за пределы ферм со сточными водами и дождевым стоком, попадая в наши реки и водохранилища. Тем не менее ясно, что антибиотики оказывают на нас (точнее, на нашу микрофлору) более прямое действие, когда мы сами глотаем или иным способом принимаем их в большой концентрации. Специалисты составили список из мер, которых врачам следует придерживаться, чтобы ограничить вред, наносимый использованием антибиотиков:

• Прекратить прописывать антибиотики без нужды. Сегодня врачи определенно намного меньше, чем лет десять назад, склонны прописывать антибиотики, когда в этом нет никакой необходимости, то есть при таких болезнях, как вирусные инфекции, от которых антибиотики не помогают. Но прописанные без нужды препараты по‑прежнему составляют около трети всех антибиотиков, которые мы принимаем. Согласно данным регулярных опросов, по словам самих врачей, основная причина, по которой они прописывают ненужные антибиотики, состоит в том, что на этом “настаивают пациенты”. За этим странным утверждением, предполагающим, что больные оказывают на врачей давление, кроется признание: врачам легче выписать рецепт, чем объяснить пациенту, что антибиотики помогают только против живых организмов, таких как бактерии, но не против вирусов, которые вызывают многие респираторные заболевания, в том числе простуды и грипп. “Иногда проще взять и выписать тот рецепт, который пациент хотел бы получить, – признаёт Кинг. – Проще, хотя, конечно, это и неправильно”.

• СОКРАТИТЬ КУРСЫ ЛЕЧЕНИЯ АНТИБИОТИКАМИ.

В 2006 году команда врачей из Амстердама установила, что стандартный способ лечения бактериальной пневмонии – десятидневный курс амоксициллина – примерно на семь дней длительнее, чем нужно. Они показали, что трехдневный курс этого антибиотика столь же эффективно очищает организм от инфекции, опровергнув миф, будто сокращенный курс может привести к тому, что наиболее стойкие микробы останутся в организме и вызовут повторное развитие инфекции, на этот раз устойчивой20. Но, быть может, еще удивительнее то, что до недавнего времени никто не ставил под сомнение оправданность стандартной продолжительности лечения этой и других распространенных бактериальных инфекций. “Многие подобные вещи делались просто по традиции, без каких‑либо научных оснований”, – говорит Кёртис Донски из Кейсовского западного университета. Отрадно, что работа голландцев способствовала проведению еще по крайней мере дюжины подобных исследований. “Во всех исследованиях, результаты которых обнародованы на настоящий момент, – говорит Донски, – пациентам ничуть не хуже помогали сокращенные курсы антибиотиков”. При этом он добавляет, что могут пройти годы, прежде чем новые практические рекомендации получат широкое признание, и предупреждает: пациентам не стоит брать подобные дела в свои руки, ведь недостаточно продолжительное лечение действительно может приводить к повторному развитию глубоко укоренившихся инфекций.

• Использовать менее разрушительные препараты. “Антибиотик, прописанный для лечения инфекции, проникает во все уголки организма, создавая отбор на устойчивость среди бактерий и меняя нашу микроэкологию, быть может, навсегда”, – предупреждает Мартин Блейзер из Американского общества лечения и профилактики инфекционных заболеваний, возглавляющий также Медицинский центр Нью‑Йоркского университета. Особенно вредны в этом отношении так называемые антибиотики широкого спектра действия, с давних пор рекламируемые фармацевтическими компаниями за их способность подавлять едва ли не любую бактериальную инфекцию. Не столь губительны для микрофлоры, а значит, и в меньшей степени способствуют выработке устойчивости антибиотики более узкого спектра действия, например уже давно используемые пенициллины и эритромицины (макролиды), позволяющие уничтожать таких микробов, как пиогенный стрептококк (вызывающий острый фарингит), при этом почти не вредя другим, соседним бактериям. К сожалению, сегодня врачи намного чаще, чем десять – пятнадцать лет назад прибегают к “большим пушкам” – лекарствам от всего на свете, из‑за их удобства, а также в связи с тем, как активно их продвигают фармацевтические компании. Эта тревожная тенденция, как утверждают специалисты по устойчивости, с лихвой перекрывает все, чего мы добились, убеждая врачей прописывать в целом меньше антибиотиков.

Главная проблема здесь в том, говорит Кинг, что на определение конкретной бактерии, вызывающей данное заболевание, и на выяснение ее восприимчивости к антибиозам требуются время и усилия. “Загруженность частной практики не позволяет нам всякий раз выращивать культуры, чтобы определять возбудителей инфекции”, – объясняет он. Например, получение культуры микроорганизмов из взятого из горла мазка или образца мочи обычно занимает от двадцати четырех до сорока восьми часов, а пробка их на устойчивость к антибиотикам может занять ни одни сутки.

“Никто не станет этого делать, – говорит Кинг. – Как врач я просто выберу антибиотик, который, судя по моему опыту, помогает против подобных инфекций”. В идеале, добавляет он, ответственный врач должен для начала прописать антибиотик самого узкого спектра действия, помогающий при инфекциях подобного типа, и лишь после этого, если больному через день или два не стало лучше, прибегнуть к орудию большего калибра. “Но иногда проще взять и сразу прописать лекарство широкого спектра действия, чтобы не надо было проверять, помогает оно или нет”, – признаётся он.

Этот подход – “сперва стрелять, потом целиться” – оказывается в большей степени оправданным в больницах, где от быстрого использования эффективного антибиотика может зависеть жизнь пациента. Но использование в отделениях реанимации антибиотиков широкого спектра действия таит в себе еще больший риск – нарушить нормальную микрофлору организма, освободив пространство для вторжения внутрибольничных супермикробов. Принимая все это во внимание, специалисты по устойчивости к антибиотикам сходятся на том, что развитие быстрых методов точной диагностики станет ключом к реорганизации существующей практики прописывания лекарств.

Прицел на врага

Осенью 2005 года акушер из Флоридского университета Родни Эдвардс подарил своим помощницам‑медсестрам новую игрушку – устройство для амплификации генов, способное проводить ДНК‑дактилоскопию быстрее любого оборудования из самой продвинутой лаборатории для судмедэкспертизы. “Они были в восторге”, – говорит Эдвардс о том энтузиазме, с которым сестры взялись за дело, состоявшее в том, чтобы быстро определять присутствие бактерии Streptococcus ogoloctiae, или стрептококка группы В, в родовых путях рожениц. Этот микроб входит в состав нормальной кишечной микрофлоры, а у 20–40 % женщин – также и вагинальной микрофлоры. Для матери он безвреден, но для новорожденного может быть смертелен. Примерно у одного из ста зараженных этим стрептококком младенцев в кровотоке или спинномозговой жидкости развивается угрожающая жизни инфекция. Поэтому акушеры между тридцать пятой и тридцать седьмой неделями беременности проводят у женщин плановые анализы, посылая вагинальный мазок в лабораторию, где из него за три дня выращивают бактериальные культуры, и прописывают тем, у кого обнаруживается эта бактерия, курс антибиотиков на время родов.

Проблема состоит в том, что многие женщины попадают в родильную палату, не имея результатов такого анализа: из‑за преждевременных родов, задержки результатов, потерянной справки или непройденных стандартных процедур подготовки к родам. В результате принимающим роды акушерам приходится ежегодно без нужды давать антибиотики миллионам рожениц (а значит, и их детям), чтобы защитить от бактерии, которая у большинства женщин в родовых путях отсутствует. А это значит, что и женщины и дети без нужды рискуют подхватить устойчивую к антибиотикам внутрибольничную инфекцию.

Устройство, которое тестировали подчиненные Эдвардса 2005 и 2006 годах, дает возможность исправить эту ситуацию. Медсестра тампоном аккуратно берет мазок со стенок отверстия влагалища, вставляет тампон в небольшую кассету, заливает содержимое заранее подготовленной пробирки определенным объемом “реагента № 1” в “отверстие № 1”, а содержимое пробирки с “реагентом № 2” – в “отверстие № 2, затем вставляет кассету в один из четырех входов настольного амплификатора генов. Общее время сбора и обработки образца – две минуты. Время ожидания результатов – час.

“Я думаю, что за этим методом будущее, даже если его и не будут использовать для проверки всех пациентов”, – говорит Эдвардс, тестировавший экспериментальный ДНК‑ анализатор (называемый GeneXpert, цена сорок тысяч долларов) для компании Cepheid. Хотя теоретически такие устройства позволяют амплифицировать и выявлять характерные фрагменты ДНК любых микробов, а также их генов устойчивости к антибиотикам, в настоящее время только два подобных аппарата, позволяющих делать ПЦР “в реальном времени”, то есть быстро амплифицировать гены, одобрены Управлением пищевых продуктов и медикаментов США. То устройство, которое тестировал Эдвардс, получило одобрение в середине 2006 года. Второе, позволяющее за два часа находить стафилококков, знаменует собой следующий шаг в развитии методов быстрой диагностики, потому что позволяет определять также характер устойчивости: оно не только говорит врачам, имеется ли у пациента золотистый стафилококк, но и сообщает им, есть ли у него устойчивость к метициллину (во многих крупных медицинских учреждениях она отмечается уже более чем у половины стафилококков). Когда врачи вынуждены проводить такие анализы старомодным способом (выращивая бактериальные культуры, как это делал еще Пастер больше века назад, а затем проверяя их реакцию на различные антибиотики), на получение результатов может уходить до трех дней в течение которых врачам приходится страховаться на все возможные случаи, используя самые мощные антибиотики из своего арсенала.

Многие специалисты называют появление таких устройств, как GeneXpert, прорывом – не столько за саму возможность проводить с их помощью ДНК‑дактилоскопию, сколько за простоту их использования. За последние годы одобрение Управления пищевых продуктов и медикаментов получили уже около дюжины методов генетического анализа. Но до сих пор все эти методы требовали проведения сложных лабораторных манипуляций, а на получение результатов уходило не меньше чем полдня. “Если мы хотим, чтобы больше врачей, особенно терапевтов, руководствовались, прописывая лекарства, точной диагностикой, – говорит Роберта Кэри, специалист по диагностической микробиологии из ЦКЗ, – нужно сделать методы диагностики настолько простыми, чтобы даже в самый неудачный день врач мог отвлечься на телефонный звонок, проводя анализ, и все равно получить правильные результаты. Причем быстро, иначе врачи не станут этим заниматься”.

Джим Кинг как семейный врач соглашается с таким выводом: “Я хочу иметь возможность выписать пациенту рецепт сейчас, а не через пару дней”. Такие аппараты для обнаружения последовательностей ДНК, как GeneXpert от компании Cepheid, пока остаются слишком дорогостоящими для использования вне больниц, и в распоряжении терапевтов на сегодня имеется лишь один экспресс‑метод микробиологической диагностики, которым можно пользоваться, не выходя из кабинета: RapidStrep, позволяющий минут за десять выявлять наличие пиогенного стрептококка в мазке, взятом с горла пациента. Этот метод находит не ДНК, а крупные молекулярные маркеры, расположение на скользкой капсуле, покрывающей стафилококков данного вида. Даже один такой анализ, если добросовестно его проводить, мог бы заметно сократить количество неоправданно прописываемых антибиотиков, а тем самым и скорость выработки устойчивости у микробов в организмах пациентов, с которыми работает каждый врач.

Насколько заметно, можно судить по результатам недавних практических экспериментов, в ходе которых французские исследователи провели в ряде небольших городов мощную информационную кампанию, разъясняя детям в детских садах, их родителям и врачам, как важно осмотрительно использовать антибиотики. Они особенно подчеркивали, что нельзя лечить с их помощью болезни горла, если быстрый анализ на антигены не выявит присутствия пиогенного стрептококка – единственной бактерии, нередко вызывающей боли в горле (которые в подавляющем большинстве случаев связаны с вирусами).

К концу этой четырехмесячной кампании использование антибиотиков в данных городах упало почти на 20 %. Более того, исследователи отметили также резкое падение устойчивости к антибиотикам у другой бактерии – пневмококка, одного из главных возбудителей пневмонии и менингита, а также хронических ушных инфекций. В тех городах, где добросовестное использование экспресс‑метода анализа на стрептококков привело к снижению объема прописываемых антибиотиков, доля носителей устойчивых штаммов пиогенного стрептококка среди детей в детских садах, исходно составлявшая больше половины, теперь оказалась немногим больше трети.

К сожалению, в распоряжении врачей имеется лишь очень скромный набор антигенных экспресс‑методов, подобных десятиминутному анализу на стрептококков, поскольку эффективность таких методов зависит от наличия у бактерии довольно большого и сложного поверхностного антигена. У большинства бактерий такие молекулярные “рекламные панели” отсутствуют.

Другая, даже более серьезная проблема с подобными анализами (как на антигены, так и на характерные гены) состоит в том, что они не позволяют врачу узнать, что еще может быть причиной расстройства, говорит Майкл Данн, заведующий отделением клинических разработок фармацевтического гиганта Pfizer в Нью‑Лондоне (штат Коннектикут). “Если пренебречь всеми остальными микробами и сосредоточиться на борьбе с тем, которого выявил анализ, есть риск, что пациент тем временем умрет от чего‑нибудь другого”, – объясняет он. Например, рана, зараженная стафилококком, может быть одновременно заражена также пиогенным стрептококком или синегнойной палочкой, причем любой из этих микробов, если им пренебречь, способен вызвать смертельное заражение крови.

Данн говорит, что ему хотелось бы дать исследованиям в области антибиотиков, проводимым компанией Pfizer, новое направление, отойдя от средств широкого спектра действия и обратившись к поискам “снайперских пуль”, готовых уничтожать лишь микробов определенного вида. В то же время он отмечает, что это может произойти лишь в том случае, если в распоряжении врачей окажутся методы точной диагностики, позволяющие выявлять у пациента широкий спектр микробов и определять, к каким антибиотикам они восприимчивы.

Совсем другой Майкл Данн (совпадение имен и интересов оказалось чистой случайностью), специалист по молекулярной микробиологии из Университета Вашингтона в Сент‑Луисе, описал как раз такое приспособление в одном из номеров Journal of Clinical Microbiology за 2003 год24. В своем откровенно футурологическом очерке второй Данн описывает обычное утро 2025 года терапевта Джеффри Лейна, три года назад окончившего медициною школу. Лейн берет мазок с горла шестнадцатилетнего ^ноши, который жалуется на сильные боли при глотании, головную боль и тошноту. Проведя тампоном по миндалинам пациента, Лейн вставляет этот тампон в портативный аппарат для диагностики инфекционных заболеваний – на вид чем‑то похожий на устройство, которым пользуется доктор Леонард Маккой из сериала “Звездный путь”.·Затем Лейн вставляет в ручку аппарата одну из пяти деющихся в его распоряжении кассет – предназначенную для респираторных инфекций. Внутренности этой кассеты набиты генными зондами, позволяющими выявлять более 150 разновидностей бактерий, вирусов и грибов, известных как возбудители подобных инфекций, а также несколько тысяч бактериальных генов разных форм патогенности и устойчивости к антибиотикам. В другом отделении аппарата установлены молекулярные зонды, позволяющие находить белки и другие молекулы, по которым можно определить, работают ли какие‑либо из этих генов, синтезируя токсины или ферменты, деактивирующие антибиотики (признак того, что содержащая эти гены бактерия – не случайный свидетель, а возбудитель заболевания). Пациент покидает кабинет врача через пятнадцать минут, после того как диагностическое устройство обнаруживает у него больше дюжины ДНК‑ и РНК‑последовательностей, специфических для пиогенного стрептококка, и определяет, что данный микроб устойчив к пенициллинам, метициллинам, цефалоспоринам и стрептограминам. Получив эти сведения, Лейн выписывает пациенту старомодный бета‑лак‑ там в сочетании с ингибитором бета‑лактамазы.

Со времени публикации этого очерка исследователи протестировали три прототипа подобного диагностического устройства, один из которых уже близок к поступлению в продажу. Появление первого из них, ДНК‑микрочипа разработанного учеными из Ливерморской национальной лаборатории им. Э. Лоуренса, связано с угрозой биотерроризма. Этот микрочип позволял за шесть часов одно, временно проверять образец на наличие восемнадцати различных смертельных микробов и вирусов, в том числе одиннадцати разновидностей бактерий, от Bacillus anthracis (возбудителя сибирской язвы) до Yersinia pestis (возбуди‑ теля чумы)25. Делалось это путем поиска генов 16S рРНЦ любого из этих микробов (видоспецифичного признака, которым микробиологи пользуются при сортировке смешанных образцов неизвестных бактерий, – см. часть 2). “Для 2002 года это был впечатляющий результат, – говорит Том Слезак, специалист по биоинформатике из Ливерморской лаборатории. – Но теперь мы знаем, что возможности анализов по 165 рРНК ограниченны. В некоторых случаях они даже не позволяют надежно определять вид”. Еще более важным препятствием на пути клинического применения подобных микрочипов, добавляет Слезак, была стоимость их использования: проверка каждого образца обходилась в несколько сотен долларов. И все же этот прототип остается важным достижением: стоимость ДНК‑микрочипов с каждым годом падает, а более информативные генные мишени уже найдены и ждут внедрения в технологии следующего поколения.

Вторая попытка получить что‑то похожее на описанный Данном MyCrobe была сделана в 2004 году в Медицинском и стоматологическом университете Нью‑Джерси для выявления особо устойчивых к антибиотикам и наиболее смертоносных штаммов стафилококков. Разработанное сотрудниками университета устройство позволяло проверять взятые у пациентов образцы на наличие шести бактериальных генов. Наличие первых трех из них подтверждало присутствие в образце золотистого стафилококка, а остальные указывали на устойчивость к метициллину, устойчивость к ванкомицину и синтез токсина – лейкоцидина Пантона – Валентайна. Менее чем за три часа анализ давал результаты в виде набора разноцветных светящихся точек. Проблема была в том, что по этим мерцающим точкам исследователи не могли сказать, имеются обнаруженные гены устойчивости у золотистого стафилококка или же у какого‑то “случайного свидетеля” – другой бактерии из того же образца. Например, гены устойчивости к метициллину встречаются также у кожного микроба Staphylococcus epidermidis, а гены устойчивости к ванкомицину распространены у внутрибольничных штаммов кишечных бактерий энтерококков.

В 2005 году биотехнологическая компания GeneOhm из Сан‑Диего начала тестировать метод второго поколения для диагностики MRSA, в котором используется изящное решение проблемы “какой ген у какого микроба”. Анализ образцов на предмет наличия MRSA, занимавший два часа, проводился с помощью двух сцепленных друг с другом ДНК‑ зондов, один из которых соединялся с отрезком ДНК, связанным с устойчивостью к метициллину, а другой – с видоспецифичным геном золотистого стафилококка. Поскольку сдвоенный зонд не может дотянуться до двух удаленных мишеней одновременно, такой анализ дает положительный результат только в том случае, если обе мишени расположены на одной хромосоме (то есть имеются у одного итого же микроба)29. В 2007 году, когда пишутся эти строки, данное приспособление уже успешно прошло клинические испытания и имеет неплохие шансы получить одобрение Управления пищевых продуктов и медикаментов.

“Я полагаю, – говорит Майкл Данн из компании Pfizer, – что мы стоим сейчас на пороге настоящего прорыва в диагностике, который позволит нам получать антибиотики, действующие даже не на единственный вид, а на единственный штамм, быть может – даже единственный организм.

Необходимость истреблять всех “хороших” стрептококков в горле у пациента, чтобы избавить его от “плохого” пиогенного стрептококка, безвозвратно уйдет в прошлое”.