ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противопаркинсонические средства применяют для лечения болезни Паркинсона (дрожательный паралич) и симптоматического паркинсонизма.

Идиопатическая болезнь Паркинсона — хроническое неуклонно прогрессирующее заболевание пожилых людей, при котором избирательно

поражаются дофаминергические нейроны черной субстанции среднего мозга. Впервые она была описана в 1817 г. английским врачом Джеймсом Паркинсоном (1755 — 1824) в книге «Эссе о дрожательном параличе». В 1880-е гг. французский невролог Пьер Мари Шарко (1853 — 1940), подробно изучив дрожательный паралич, предложил называть его «болезнь Паркинсона». С лечебной целью Шарко рекомендовал использовать препараты красавки.

Число людей, страдающих болезнью Паркинсона, составляет 1 % среди взрослого населения в возрасте до 60 лет, 5 — 10 % — в группе 60 — 80-летних. Чаще болеют мужчины. Встречаются семейные случаи заболевания (аутосомно-доминантное наследование).

В этиологии симптоматического паркинсонизма имеют значение нейроинфекции, атеросклероз мозговых сосудов, инсульт, травмы мозга, интоксикации. Лекарственный паркинсонизм появляется в пределах трех месяцев от начала приема лекарственных средств, ослабляющих действие дофамина. Метилдопа и резерпин истощают ресурсы дофамина в полосатом теле, нейролептики и метоклопрамид блокируют рецепторы дофамина.

Патогенез паркинсонических расстройств обусловлен нарушением деятельности экстрапирамидной системы. Как известно, экстрапирамидная система выполняет миостатическую функцию, регулируя тонус различных групп скелетных мышц для осуществления плавных, точно соразмеренных во времени и пространстве произвольных движений. Она также осуществляет психорефлексы, выразительные мимические акты, участвует в выполнении автоматических, заученных движений (письмо, ходьба).

Центром экстрапирамидной системы является базальный ганглий полосатое тело (хвостатое ядро и скорлупа). В нем значительное представительство имеют холинергические нейроны, несущие пресинаптические D₂-рецепторы дофамина[12] и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты. При этом D₂-рецепторы тормозят выделение ацетилхолина, NMDA-pецепторы — повышают. Дофамин выделяется из окончаний аксонов дофаминергических нейронов, тела которых расположены в компактной части черной субстанции среднего мозга.

При болезни Паркинсона погибают 80 — 90 % дофаминергических нейронов черной субстанции среднего мозга. Дефицит дофамина в полосатом теле сопровождается повышенным выделением ацетилхолина.

В итоге ослабляется регулирующее влияние полосатого тела на двигательные центры коры больших полушарий.

В клинической картине заболевания преобладают следующие двигательные нарушения:

· экстрапирамидная ригидность (повышение тонуса скелетных мышц) с симптомом «зубчатого колеса»;

· олигокинезия (обеднение, заторможенность движений);

· тремор покоя (стереотипное, ритмическое дрожание головы и рук в покое, исчезающее во время сна);

· постуральная нестабильность (неустойчивость позы и падения в тяжелой стадии болезни).

Мышление больных замедлено, речь вялая, монотонная, голос глухой. Типичны вегетативные нарушения — слюнотечение, сальность кожи, потливость. Больные становятся раздражительными, плаксивыми, описаны случаи тяжелой депрессии и деменции с бытовой и социальной дезадаптацией. Без лечения болезнь Паркинсона прогрессирует в течение 5 — 10 лет и может заканчиваться летальным исходом от осложнений неподвижности — аспирационной пневмонии и эмболии легочной артерии. Прогноз хуже у больных с акинето-ригидным синдромом, чем у пациентов, страдающих от тремора.

Лечение болезни Паркинсона направлено на приостановление нейродегенеративных нарушений (нейропротективная терапия) и нормализацию дисбаланса нейромедиаторов (симптоматическая терапия). Основные принципы симптоматической терапии следующие:

· уменьшение выделения ацетилхолина в полосатом теле с помощью дофаминомиметиков различного механизма действия (дофамин не применяют, так как он не проникает в ЦНС);

· уменьшение освобождения ацетилхолина с помощью блокаторов NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты;

· ослабление эффектов ацетилхолина с помощью центральных М-холиноблокаторов.

Условием начала лечения являются не первые симптомы заболевания, а бытовая и трудовая дезадаптация больного. В начале заболевания проводят монотерапию. Если возраст пациента менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии выбирают либо агонист рецепторов дофамина, либо амантадин или М-холиноблокатор. Больным старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни небольшая и наблюдаются когнитивные расстройства, сразу назначают препараты леводопы в субэффективной дозе с последующим ее повышением в течение 1 — 1,5 мес. Лечение проводят длительно, иногда в течение всей жизни. В случае снижения эффективности монотерапии прибегают к комбинированному назначению не более трех препаратов. Противопаркинсонические средства добавляют последовательно, тщательно оценивая их эффективность и безопасность.

Адекватная медикаментозная терапия позволяет больным активно продолжать работу и не чувствовать себя в социальной изоляции.

Дофаминомиметики

Для воздействия на D₂-рецепторы дофамина, тормозящие выделение ацетилхолина в полосатом теле, применяют средство заместительной терапии, предшественник дофамина леводопу, ингибиторы ферментов инактивации дофамина селегилин и энтакапон, а также прямые агонис-ты D₂-рецепторов.

ЛЕВОДОПА(ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) — l-диоксифенилаланин (ДОФА), применяется с 1969 г. 95% молекул леводопы декарбоксилируется в дофамин в желудочно-кишечном тракте и крови и только 5 % трансформируется в дофамин в головном мозге (1 % — в полосатом теле). Для повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот — карбидопой и бенсеразидом. Выпускают препараты леводопы и карбидопы (ДУЭЛЛИН, КРЕДАЛИН, НАКОМ, СИНЕМЕТ) и леводопы и бенсеразида (МАДОПАР). Дозу леводопы в составе комбинированных препаратов снижают в пять раз.

С назначения препаратов леводопы начинают терапию ранней стадии болезни Паркинсона у людей старше 70 лет, а также поздней стадии во всех возрастных группах. Терапевтический эффект наступает у 50 — 60 % больных через несколько дней курсового применения препарата. Уменьшаются ригидность, олигокинезия, дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в начале лечения может усиливаться на фоне снижения мышечного тонуса. Прием леводопы рекомендуют за полчаса до еды или через полтора часа после еды три раза в день.

Леводопа всасывается из тонкого кишечника и проходит через гематоэнцефалический барьер активным транспортом, используя систему переноса ароматических аминокислот (возможна конкуренция с аминокислотами пищи). Пик концентрации в крови наступает через 0,5 — 2 ч. Период полуэлиминации — 1 — 3 ч.

Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и периферических органах. Ранние нарушения — возбуждение, анорексия (отсутствие аппетита), рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, полиурия — появляются в первые дни — недели терапии. Периферические дофаминомиметические эффекты можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона (мотилиум).

В отдаленном периоде терапии, через 3 — 9 лет, присоединяются тревога, бессонница, ночные кошмары, зрительные галлюцинации, бред, дискинезии. Галлюцинации сначала возникают в момент ночных пробуждений, но затем появляются во время бодрствования. Для коррекции психических расстройств используют атипичные нейролептики клозапин или оланзапин (другие нейролептики провоцируют паркинсонизм).

Начальный симптом дискинезий — оральный гиперкинез (облизывание, оскаливание, чмоканье). В дальнейшем, у 30 — 80% пациентов, проходящих курс лечения леводопой, дискинезии прогрессируют с присоединением насильственных хореиформных, атетоидных, миоклонических или смешанных движений, акатизии, стереотипии, тика, дистоний. Дискинезия «пика дозы» наблюдается при достижении в крови максимальной концентрации от разовой дозы леводопы. Двухфазные дискинезии появляются в начале и конце действия однократной дозы леводопы и исчезают в период ее максимального эффекта. Болезненные дистоний протекают в вариантах кривошеи, писчего спазма, дистоний стопы. Для коррекции тяжелых форм дискинезий и дистоний назначают ГАМК-позитивные средства (транквилизаторы, баклофен).

У молодых пациентов чаще наблюдаются дискинезии, у пожилых больных — больше вероятность психических нарушений.

Серьезной проблемой, возникающей при длительном лечении леводопой, становится флуктуация двигательных симптомов (синдром «включения-выключения» или «on-off»). В состоянии «включения» симптомы болезни Паркинсона быстро уменьшаются, но через 1 — 1,5 ч наступает «выключение» с возвратом ригидности, олигокинезии и тремора. Флуктуации обусловлены переменным воздействием высоких и низких концентраций дофамина на рецепторы при отсутствии «тонической» их стимуляции.

Для уменьшения флуктуаций рекомендуют поддерживать в крови постоянную концентрацию леводопы с помощью препаратов пролонгированного действия (наком R, синемет SR, мадопар HBS), принимать леводопу в малых дозах каждые 2 ч, проводить комбинированную терапию леводопой совместно с агонистами рецепторов дофамина, амантадином или энтакапоном. Следует учитывать, что максимальная концентрация леводопы в крови при приеме препаратов длительного действия создается медленно.

Примерно через 2 — 7 лет лечебное действие леводопы ослабевает вследствие продолжающейся дегенерации нейронов черной субстанции и снижения чувствительности рецепторов к дофамину (феномен изнашивания). Первый признак ухудшения реакции на леводопу — дискинезия «конца дозы»: ночью и рано утром, до первого приема препарата, усиливаются двигательные расстройства.

При прекращении лечения, а также при выраженном привыкании, нарушении всасывания леводопы (рвота, диарея, отравления, инфекции) развивается акинетический синдром с полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, сердечной и дыхательной недостаточностью. Акинетический синдром купируют вливанием в вену леводопы, апоморфина или амантадина.

В эксперименте установлено, что леводопа, как и сам дофамин, оказывает токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. При назначении леводопы и ее препаратов следует придерживаться разумного минимума. Они противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии, тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях, язвенной болезни (опасность кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА — предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет.

Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые витамином В₆,так как он является кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В₆не ослабляет. Большую опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов — ингибиторов МАО типа А (их прием должен быть прекращен за две недели до начала терапии болезни Паркинсона). Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.

СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) — модифицированный амфетамин, необратимый ингибитор МАО типа В в ЦНС, в дозе 10 мг не изменяет активность МАО типа А. Препятствует окислительному дезаминированию дофамина и эндогенного дофамино-миметикафенилэтиламина[13] в головном мозге, не нарушая инактивацию тирамина, поступающего с пищей.

Селегилин в дозах 0,5 — 1 мг, не влияющих на активность МАО, уменьшает гибель нейронов. Он стимулирует синтез фактора роста нервов глиальными астроцитами, индуцирует экспрессию генов антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы и каталазы, тормозит выброс глутамата. Обладает слабым антидепрессивным эффектом, улучшает память и способность к обучению. Применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона и в комплексной терапии с леводопой. Терапевтический эффект селегилина развивается спустя 3 — 4 нед. курсового приема.

ЭНТАКАПОН(КОМТАН), обратимо ингибируя катехол-О-метил-трансферазу (КОМТ), препятствует метилированию леводопы в неактивный метаболит. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и действует только в просвете кишечника, печени и кровеносном русле. Энтакапон добавляют к терапии леводопой и ее комбинированными препаратами, что удлиняет эффект леводопы на 65 % и ослабляет двигательные флуктуации. Преимуществом комбинации леводопа + энтакапон по сравнению с препаратами леводопы пролонгированного действия является возможность быстрого достижения максимальной концентрации леводопы в крови.

Ингибитор КОМТ с центральным эффектом — толкапон (тасмар) в настоящее время исключен из реестра лекарственных средств из-за гепатотоксических свойств и опасности злокачественного нейролептического синдрома в случае быстрого прекращения терапии.

Агонисты рецепторов дофамина оказывают лечебное действие в обход дегенерирующих нигростриарных нейронов. Воздействуя на пресинаптические D₂-рецепторы, они тормозят выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, замедляют кругооборот дофамина. Агонисты активируют рецепторы непрерывно, что препятствует развитию осложнений в двигательной сфере. Их метаболизм не связан с окислительными процессами и не сопровождается образованием свободных радикалов. Более того, агонисты оказывают антиоксидантное влияние как стимуляторы синтеза антиоксидантных аминокислот. Такие механизмы лежат в основе нейропротективного действия.

Различают эрголиновые и неэрголиновые препараты (табл. 35). Первые являются структурными аналогами алкалоидов спорыньи (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин). Неэрголиновые алкалоиды имеют различное химическое строение (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ропинирол). Особенно важную роль агонисты рецепторов дофамина играют при начальном лечении молодых людей с болезнью Паркинсона. У таких пациентов выше предполагаемая продолжительность жизни и, соответственно, они неизбежно столкнутся с истощением терапевтического эффекта леводопы, а также будут страдать от моторных флуктуаций и дискинезий. При терапии пожилых людей и в поздней стадии болезни Паркинсона агонисты рецепторов дофамина целесообразно применять совместно с каждой дозой леводопы. Комбинированная терапия позволяет снизить дозу леводопы на 10 — 30%. В результате ослабляются флуктуации двигательных симптомов, и сокращается продолжительность дискинезий «конца дозы».

Таблица 35.Влияние агонистов на рецепторы дофамина

Примечание. Подтипы рецепторов дофамина D₁и D₅принадлежат к группе D₁(повышают активность аденилатциклазы, синтез цАМФ,открывают кальциевые каналы); подтипы D₂, D₃и D₄относятся к группе D₂(снижают активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, проницаемость кальциевых каналов, открывают каналы для выхода ионов калия).

Агонисты рецепторов дофамина, в отличие от леводопы, характеризуются длительным периодом полуэлиминации (от 5 — 6 до 24 ч), не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание из кишечника и проникновение через гематоэнцефалический барьер.

БРОМОКРИПТИН(ЛАКТОДЕЛЬ, ПАРЛОДЕЛ) и ЛИЗУРИД(ДОПЕРГИН, ЛИЗЕНИЛ) — полные агонисты D₂-рецепторов дофамина и частичные агонисты D₁-рецепторов. Тормозят секрецию пролактина, подавляют физиологическую лактацию, нормализуют менструальную функцию, уменьшают выделение гормона роста.

Бромокриптин при приеме внутрь в суточной дозе 30 мг вызывает у 1/3больных стойкое и существенное клиническое улучшение в течение одного года. При увеличении дозы до 40 мг/сут. монотерапию бромокриптином иногда удавалось продолжать в течение 4 — 5 лет, но при этом развивались тяжелые побочные эффекты. Лизурид вводят в вену в дополнение к препаратам леводопы для уменьшения двигательных флуктуаций.

ПЕРГОЛИД(ПЕРМАКС) в равной степени активирует D₁- и D₂-рецепторы дофамина. Его применение на ранней стадии болезни Паркинсона приводит к существенному улучшению у половины больных, через три года лечебный эффект сохраняется у трети пациентов. Реакция на агонисты рецепторов дофамина носит индивидуальный характер: некоторые больные отмечают улучшение при переходе с бромокриптина на перголид, другие — при обратном переходе.

Производное пиперазина ПИРИБЕДИЛ(ПРОНОРАН) является агонистом D₂- и D₃-рецепторов дофамина, равным по эффективности препаратам леводопы. У больных в ранней стадии болезни Паркинсона он уменьшает ригидность, олигокинезию и тремор на 30 — 50 % от исходного уровня, улучшает настроение, когнитивные и психомоторные функции. Пирибедил активирует рецепторы дофамина не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Такой эффект проявляется восстановлением памяти и внимания, что позволяет назначать пирибедил пожилым людям без экстрапирамидных расстройств.

Производное бензотиазола ПРАМИПЕКСОЛ(МИРАПЕКС) преимущественно действует на D₃-подтип D₂-рецепторов дофамина. Он стимулирует рецепторы эффективнее других агонистов (в такой же степени как сам дофамин), устраняет тремор и постуральные нарушения, оказывает антидепрессивное влияние, повышая активность D₃-рецепторов в лимбической системе. В суточных дозах 1,5 — 4,5 мг прамипексол ослабляет симптомы болезни Паркинсона в течение 2 — 4 лет, что дает возможность отсрочить назначение леводопы и снизить риск развития моторных флуктуаций и дискинезий.

РОПИНИРОЛ(РЕКВИП) активно взаимодействует с D₂- и D₃-рецепторами, включая пресинаптические ауторецепторы. Препарат обеспечивает адекватную коррекцию симптомов болезни Паркинсона у 60 % больных на протяжении трех лет.

Селегилин, энтакапон и агонисты рецепторов дофамина эрголиновой природы вызывают у 10 — 30 % больных тошноту, рвоту, запор, ортостатическую гипотензию, аритмию, спутанность сознания, галлюцинации. При длительной терапии возникает опасность фиброза легких и забрюшинного пространства, желудочного кровотечения, ишемии органов из-за спазма сосудов, усиления либидо. Редким осложнением терапии эрголиновыми производными является эритромелалгия — покраснение, болезненность и припухлость рук и ног, иногда с суставной болью. Неэрголиновые агонисты рецепторов дофамина лишь изредка вызывают фиброз, гастроинтестинальные и сердечно-сосудистые проблемы. При применении прамипексола иногда возникают нейропсихические нарушения — галлюцинации и непреодолимая сонливость. Описано несколько случаев, когда больные, принимавшие прамипексол, засыпали за рулем автомобиля. Наименее токсичными дофаминомиметиками являются пирибедил и ропинирол.

Ингибиторы ферментов и агонисты рецепторов дофамина противопоказаны при судорожных состояниях, не связанных с дефицитом дофамина в ЦНС, — хорее Гентингтона и эссенциальном треморе. Бромокриптин не назначают при эндогенных психозах, тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, злокачественных новообразованиях молочных желез, токсикозе беременности, в первые 3 мес. беременности, в период лактации, детям до 15 лет. Лизурид опасен при желудочно-кишечных кровотечениях, язвенной болезни, психозах, сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде, расстройствах периферического кровообращения, нарушениях функций печени и почек, беременности. Дозу и частоту приема прамипексола снижают на фоне почечной недостаточности.

При лекарственном паркинсонизме дофаминомиметики неэффективны.

Антагонисты NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты

Производные адамантана АМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД(МИДАНТАН) и АМАНТАДИНА СУЛЬФАТ (ПК-МЕРЦ),блокируя NMDA-рецепторы холинергических нейронов, уменьшают освобождение ацетилхолина в полосатом теле. Они также повышают освобождение дофамина и тормозят его нейрональный захват, оказывают прямое нейропротективное действие.

Амантадин принимают внутрь для лечения болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (постэнцефалический, церебро-васкулярный), вливают в вену при декомпенсации болезни Паркинсона — акинетических кризах с расстройствами глотания. Лечебное действие амантадина в 15 — 20 раз слабее, чем эффект леводопы, развивается через 3 — 5 дней (преимущественно уменьшается олигокинезия). Его побочные эффекты — головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость, депрессия, зрительные галлюцинации и иллюзии, летаргия, «мраморная» окраска кожи, периферические отеки, диспепсические расстройства. Амантадин противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, психических заболеваниях, эпилепсии, тиреотоксикозе, беременности, людям пожилого возраста.