Новые противоэпилептические средства

Новые противоэпилептические средства обладают комплексом механизмов действия, между которыми наблюдается синергизм. Это увеличивает их лечебный эффект при резистентных к фармакотерапии формах эпилепсии и снижает риск аггравации припадков. Большинство препаратов характеризуются линейной фармакокинетикой, что отменяет необходимость определения концентрации в крови. Новые антиконвульсанты лицензированы для комплексной фармакотерапии эпилепсии, сведения об их самостоятельном применении накапливаются.

ВИГАБАТРИН(САБРИЛ) — селективный, необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы, значительно увеличивает содержание ГАМКв головном мозге. Эффективность вигабатрина зависит от скорости ресинтеза ГАМК-трансаминазы.

Вигабатрин назначают для лечения наиболее тяжелых форм эпилепсии, когда другие противоэпилептические средства неэффективны. Препарат быстро и хорошо всасывается из кишечника, его биодоступность не зависит от приема пищи. Не связывается с белками плазмы и не участвует в реакциях окисления, катализируемых цитохромом Р-450.70 % дозы выводится почками за 24 ч, период полуэлиминации составляет 5 — 8 ч.

Побочное действие вигабатрина обусловлено значительным накоплением ГАМК в головном мозге. Препарат может вызывать депрессию, повышенную утомляемость, слабость, расстройства концентрации внимания, головную боль, сужение полей зрения. В редких случаях возникают атрофия сетчатки и неврит зрительного нерва, возрастает частота эпилептических припадков, даже развивается эпилептический статус. Во время лечения вигабатрином необходима консультация офтальмолога каждые 6 мес.

ГАБАПЕНТИН(НЕЙРОНТИН) — молекула ГАМК, ковалентно связанная с липофильным циклогексановым кольцом. Стимулирует освобождение ГАМК из пресинаптических окончаний ЦНС. Взаимодействует с габапентинсвязывающим белком в кальциевых каналах, что уменьшает поступление Са²⁺ в пресинаптические окончания с последующим снижением выделения возбуждающих нейромедиаторов. Показан для терапии парциальной эпилепсии, противопоказан при тонико-клонических припадках.

Габапентин полностью всасывается из кишечника, не связывается с белками плазмы, выводится почками в неизмененном виде (препарат

выбора при парциальной эпилепсии у больных гепатитом). Период полуэлиминации — 5 — 7 ч.

Габапентин хорошо переносят 86 % пациентов. В редких случаях возникают нервозность или сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, диспепсия, ринит, фарингит, кашель, миалгия.

ЛАМОТРИДЖИН(ЛАМИКТАЛ) — производное фенилтриазина, блокирует натриевые каналы нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты. Применяется для лечения тонико-клонических припадков, абсансов и парциальной эпилепсии. Не рекомендован для терапии миклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.

Ламотриджин полностью всасывается при приеме внутрь. Выводится почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации — 24 ч. Индукторы биотрансформации — дифенин, фенобарбитал, гексамидин и карбамазепин укорачивают этот показатель до 15 ч, ингибиторы метаболизма — вальпроаты удлиняют вдвое. Ламотриджин снижает на 25 % концентрацию вальпроатов в крови через несколько недель совместного применения; способствует преобразованию карбамазепина в токсический метаболит — 10,11-эпоксид.

Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных случаях он вызывает головокружение, атаксию, макулопапулезную кожную сыпь. Препарат не влияет на профиль женских половых гормонов и не вызывает поликистоз яичников.

ТОПИРАМАТ(ТОПАМАКС) по химической структуре является необычным для противоэпилептических средств соединением — это сульфамат-замещенное производное D-фруктозы. Препарат, блокируя натриевые и потенциалозависимые кальциевые (L-типа) каналы нейронов, препятствует развитию потенциалов действия в эпилептогенном очаге, а также усиливает ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМК_А-рецепторами, проявляет антагонизм с каинатными рецепторами глутаминовой кислоты. Сочетание ГАМК-позитивного действия и антагонизма с глутаматом определяет смешанный профиль психотропных эффектов топирамата — сочетание седативного и активирующего действия. Топирамат предотвращает генерализацию судорожной активности при локализации эпилептогенного очага в амигдале и гиппокампе, обладает свойствами церебропротектора.

Фармакокинетика топирамата характеризуется хорошим всасыванием из кишечника, незначительной связью с белками крови (15 — 20%), выведением в неизмененном виде почками (только 5 % выводится в виде шести метаболитов — продуктов гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования). Период полуэлиминации составляет 19 — 23 ч. Между суточной дозой и уровнем топирамата в плазме отмечается линейная зависимость, что освобождает от частого мониторинга концентрации в крови. Дифенин и карбамазепин снижают вдвое содержание топирамата в крови, топирамат в небольшой степени уменьшает клиренс дифенина. Взаимодействием топирамата с вальпроатами можно пренебречь.

Топирамат назначают взрослым и детям, страдающим различными формами генерализованной и парциальной эпилепсии, в том числе при резистентности к другим антиконвульсантам. В процессе терапии уменьшаются как мания, так и депрессия, задерживается развитие мнестико-интеллектуального дефекта. Побочные эффекты топирамата возникают редко. На ранних этапах лечения могут появляться утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления и спутанность сознания. Эти нарушения у многих пациентов спонтанно проходят на фоне продолжающейся терапии. На отдаленных этапах у 17 % больных снижается масса тела, у 1 — 5 % образуются мочевые конкременты вследствие ингибирования карбоангидразы проксимальных извитых канальцев почек с торможением экскреции лимонной кислоты и смещением рН мочи в щелочную сторону. С профилактической целью необходимы обильное питье и отказ от приема мочегонных средств группы ингибиторов карбоангидразы (диакарб, дорзоламид).

Энантиомер этилового эфира пирацетама ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ(КЕППРА) блокирует калиевые и кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага, не влияет на нейроны с нормальной возбудимостью. Препарат хорошо растворяется в воде, быстро всасывается при приеме внутрь, мало связывается с белками крови, выводится в неизмененном виде.

Доказана терапевтическая эффективность леветирацетама при резистентных генерализованных и парциальных припадках, что позволяет безопасно назначать его в случаях, когда тип эпилепсии не диагностирован. Леветирацетам лишь изредка вызывает сонливость, головокружение, бессонницу, тошноту, нарушает координацию движений, не рекомендован при наклонности к психотическим реакциям.

Большинство противоэпилептических средств противопоказаны при брадикардии, сердечной недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, истощении больных, беременности. Во время фармакотерапии эпилепсии следует прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекция 24

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС

Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей и необратимой атрофией нейронов в различных отделах ЦНС. При болезни Паркинсона и хорее Гентингтона уменьшается количество дофаминергических синапсов в базальных ганглиях, что нарушает контроль произвольных движений. При болезни Альцгеймераатрофируются нейроны коры больших полушарий и гиппокампа с потерей интеллекта и памяти. У больных боковым амиотрофическим склерозом слабость скелетных мышц вызвана дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга, а также пирамидных клеток коры больших полушарий. Характер повреждения зависит от чувствительности нейронов к действию возбуждающих аминокислот, особенностей биоэнергетики и интенсивности свободнорадикальных реакций окисления. Нейродегенеративные заболевания возникают у людей пожилого возраста, создавая серьезные медицинские и социальные проблемы.

Болезни Паркинсона и Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз появляются в популяции спорадически, хотя известны случаи семейной патологии. При этих заболеваниях наследуется предрасположенность к повреждению нейронов под влиянием неблагоприятных воздействий внешней среды. Хорея Гентингтона — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием.

При болезни Паркинсона этиологическое значение имеют нейроинфекции и интоксикации. Известно, что эпидемия летаргического энцефалита в конце 1910-х гг. сопровождалась ростом заболеваемости болезнью Паркинсона, однако в настоящее время такая связь отсутствует. В 1983 г. была описана форма паркинсонизма у людей, которые синтезировали и употребляли наркотик типа меперидина, но в действительности вводили себе N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Возбуждающие медиаторы головного мозга — глутаминовая и аспарагиновая кислота — могут повреждать нейроны как агонисты NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы, открывая кальциевые каналы, увеличивают вход Са²⁺ в нейроны. Ионы кальция освобождают лизосомальные ферменты, что сопровождается некрозом.

В пожилом возрасте уменьшается кровоснабжение мозга, накапливаются мутации в геноме митохондрий. Эти нарушения ухудшают аэробный метаболизм нейронов. При нейродегенеративных заболеваниях дефекты биоэнергетики выражены намного больше, чем у пожилых людей без патологии ЦНС. Так, при болезни Паркинсона нарушается функция электрон-транспортной цепи митохондрий в дофаминергических нейронах. N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин подавляет образование энергии в дофаминергических нейронах черной субстанции среднего мозга.

Нейроны проявляют повышенную чувствительность к патогенному влиянию гидроперекисей и свободных радикалов кислорода. Эти вещества повреждают ДНК и инициируют перекисное окисление мембранных липидов. В условиях окислительного стресса нервную ткань защищают эндогенные антиоксиданты — аскорбат, глутатион и супероксиддисмутаза.

При болезни Паркинсона окисление дофамина при участии МАО типа В сопровождается продукцией перекиси водорода. В присутствии двухвалентного железа (в норме его количество в базальных ганглиях минимальное) перекись водорода превращается в свободные радикалы гидроксила (схема).

ДОФАМИН + О₂+ Н₂О

↓

3,4-ДИОКСИФЕНИЛУКСУСНАЯ КИСЛОТА + NH₃+ Н₂О₂

↓

Н₂О₂+ Fe²⁺

↓

•ОН + ОН^- + Fe³⁺

Дегенерация и гибель нейронов наступают при недостаточности антиоксидантной защиты, в частности, у больных наследственной формой бокового амиотрофического склероза снижена активность супероксид-дисмутазы.