Семейная гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия типа IIа и IIв)

Наследственный дефект рецептора ЛПНП (к апо В/Е) (или белка апоВ-100) приводит к развитию распространённого наследственного заболевания — семейной гиперхолестеролемии.

При дефекте рецептора ЛПНП наблюдается триглицеролемия, при дефекте белка апоВ-100 – нет.

У гетерозигот (1:400) количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижено вдвое, а концентрация ХС в плазме примерно вдвое выше нормы (9-12 ммоль/л). ЛПНП фагоцитируются макрофагами. Нагруженные избытком ХС и других липидов, макрофаги откладываются в коже, сухожилиях и образуют ксантомы. Гиперхолестеролемия приводит к выраженному атеросклерозу, развитию ИБС и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта.

У гомозигот (1:1000000) нет рецепторов к ЛПНП, концентрация ХС и ЛПНП в крови уже в раннем детском возрасте превышает норму в 5-6 раз (20-40 ммоль/л). Для пациентов характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта.

Избыток в крови ХС и ЛПНП способствует быстрому развитию атеросклероза и ИБС. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5—6 лет.

ОБМЕН ЛПВП

ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апо другим ЛП в крови и участвуют в так называемом «обратном транспорте ХС». ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде насцентных ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, ЛХАТ. В крови апо С-II и апо Е переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. насцентные ЛПВП практически не содержат ХС и ТГ и в крови обогащаются ХС, получая его из других ЛП и мембран клеток.

Для переноса ХС в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ — лецитин: холестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает ХС в ЭХС. Реакция активируется апо A-I, входящим в состав ЛПВП.

ЭХС перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, ЛПВП обогащаются ЭХС. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП₃, или «зрелые ЛПВП». ЛПВП₃ частично обменивают ЭХС на ТГ, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ. В этом переносе участвует «белок, переносящий эфиры холестерина» - апо D. Таким образом, часть ЭХС переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП₃ за счёт накопления ТГ увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП₂.

Часть ЛПВП захватывается клетками печени, взаимодействуя со специфическими для ЛПВП рецепторами к апо А-1. На поверхности клеток печени ФЛ и ТГ ЛППП, ЛПВП₂ гидролизуются печёночной липазой, что дестабилизирует структуру поверхности ЛП и способствует диффузии ХС в гепатоциты. ЛПВП₂ в результате этого опять превращаются в ЛПВП₃ и возвращаются в кровоток.

НАРУШЕНИЯ ЛПВП

Болезнь Тэнжи

Болеют аборигены острова Тэнжи. Наследственный дефект апо А, не синтезируются ЛПВП. Нарушается транспорт излишков ХС из тканей в печень. В крови низкий уровень ХС, ФЛ, много ТГ. Макрофаги фагоцитируют в тканях излишки ХС с образованием ксантом. Накопление ХС в печени, селезенке и других лимфоидных органах вызывает гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. Может развиваться катаракта, полинейропатия и ренит. Миндалины из-за отложений ХС окрашены в оранжево-желтый цвет.

Список литературы

Берсенёв Алексей Вячеславович. Кандидатская диссертация: Трансплантация клеток эмбриональной печени и стволовых клеток костного мозга для коррекции дислипидемии и ранних стадий атерогенеза. М.: 2003.

ЛЕКЦИЯ № 13