II. Острые лимфобластпые лейкозы

Л1—микролимфобластный.

Преобладают малые лимфоидные клетки, иногда без ядрышка и без иммунологических

маркеров. Размер оценивается в сравнении с рядом лежащими эритроцитами. В норме диаметр эритроцита

7-9 микрон. Бласты при этом варианте примерно чуть больше диаметра эритроцитов. В норме бласты 15-

18-20 микрон. Цитоплазма не видна или обрывками. Имеется правильной формы большое ядро. Эта форма

выявляется у 65% детей и у 5-10% взрослых больных. При этом варианте острого лимфоидного лейкоза

наиболее высокие показатели частоты получаемых ремиссий.

Л2 — лимфобластный.

Преобладают типичные лимфобласты, классический вариант. В 70% случаев наблюдается у

взрослых.

ЛЗ — макро - или пролимфобластный.

Преобладают весьма крупные клетки (Беркита-подобные). Самый агрессивный и

неблагоприятный по своему прогнозу лейкоз. Лимфобласты крупные, ядро правильной формы (круг или

овал), хорошо просматривается цитоплазма с базофильным оттенком (синяя).

Кроме морфологической характеристики бластов необходимо провести цитохимические

реакции. Все острые лимфолейкозы являются негативными на миелопероксидазу, хлорацетилэстеразу, а-

нафтилэстеразу. Наиболее характерной для острого лимфолейко-за является выраженная реакция на

гликоген в виде концентрических скоплений вокруг ядра грубых гранул (PAS-реакция в глыбча-той или

гранулярной форме).

Иммунологическая классификация острого лимфолейкоза:

• Т-лимфобластный вариант

• В-лимфобластный вариант

• Недифференцируемый вариант (ни Т- ни В).

В свою очередь каждый из этих вариантов подразделяется на ряд иммунофенотипических

подвариантов.

Для острого лимфолейкоза характерны следующие транслокации: t(9;22) (g34;gll); t(4;ll)

(g21;g23); t(l;19) (g23;pl3).

III. Миелодиспластический синдром.

Диагностическим критерием миелодиспластического синдрома является обнаружение в

костномозговом пунктате менее 20% (5-20%) бластных клеток.

Вместе с тем, диагностика вариантов острого лейкоза очень сложна, порой цитохимических и

цитогенетических методов недостаточно для верификации диагноза, в связи с этим иммунофеноти-

пирование бластных клеток в последнее время считается обязательным методом исследования.

На поверхности гемопоэтических клеток определено около 100 антигенов, названных

кластерами дифференцировки (CD), к которым созданы моноклональные антитела. Разработаны

специальные панели (иммунологические маркеры) для дифференциации различных вариантов острого

лейкоза, например:

Ml - CD11 -; CD13+; CD14 -; CD15-; CD33+; CD34 +; CD41-

111

М4 - CD 11 +; CD 13+; CD14+; CD 15+; CD33+; CD34 -; CD41-

В клинической практике необходимо выделять стадии острого лейкоза, так как их четкие

границы определяют терапевтическую тактику и прогноз.

Первая атака - время с момента появления первых клинических симптомов, постановки

диагноза и первые шесть недель лечения. Характеризуется выраженным угнетением нормального

кроветворения, высоким бластозом костного мозга (кроме миелодиспластического синдрома). Первая атака

лейкоза отлична от рецидива, каждый последующий рецидив прогностически более тяжел, чем

предыдущий и требует новой комбинации цитостатических средств.

Ремиссия - это ослабление патологических проявлений под воздействием противолейкозной

(цитостатической) терапии, называемой терапией индукции. Ремиссия характеризуется: нормализацией

клинической симптоматики; количество бластных клеток в миело-грамме составляет < 5%, лимфоидных

клеток < 30%; в гемограмме: бластных клеток - «0», лейкоцитов > 1,5 х 109/л, тромбоцитов > 100 х 10%, НЬ

не < 100 г/л (при условии постепенной нормализации этих показателей); внекостномозговые лейкозные

пролифераты отсутствуют.

Выздоровлением считается наличие полной ремиссии на протяжении 5 лет и более.

Рецидив заболевания обусловлен активацией (возвратом) лейкозного процесса к прежним

показателям в результате выхода остаточной клеточной популяции из-под контролирующего действия

проводимой в ремиссии поддерживающей и противорецидивной терапии. Характеризуется: появлением

бластов в общем анализе крови; наличием бластов в миелограмме > 5%, при нормальных показателях

общего анализа крови; наличием внекостномозговых проявлений (нейролейкоз) при нормальных

показателях периферической крови и миелограммы.

Решающую роль в развитии терминальной стадии принадлежит полному угнетению

нормальных ростков кроветворения, цитостатические средства оказываются неэффективными.

Принято считать, что клинические проявления острого лейкоза возникают как бы внезапно,

среди полного здоровья. На самом же деле он развивается незаметно или подостро. Наблюдаемый при

поступлении больного в стационар тяжелый симптомокомплекс по существу означает уже развернутую

фазу болезни (таким образом, это не острое начало болезни, а вернее, «острый конец» ее).

Начало не имеет патогномоничных проявлений. Наиболее часто заболевание развивается

подостро, в течение нескольких недель, и характеризуется постепенно нарастающей общей слабостью,

утомляемостью, снижением массы тела, немотивированным повышением температуры тела. Несколько

реже лейкоз дебютирует остро и протекает с клинической картиной острой пневмонии, ангины или другого

инфекционного заболевания. Нередко первым проявлением заболевания является геморрагический

синдром (подкожные кровоизлияния, носовые, маточные кровотечения). У некоторых больных

диагностируется при плановом анализе крови, когда полностью отсутствуют жалобы (профилактический

осмотр). Необходимо помнить, что начало острого лейкоза может быть практически любым

(гипертрофический гингивит, стоматит, мигрирующий тромбофлебит, внезапная потеря сознания или

парапарез при ней-ролейкозе и др.).

Хотя симптомы развернутой стадии весьма разнообразны и охватывают почти все важнейшие

системы организма, однако основная клиническая картина очерчена ярко и типично, она складывается из 6

основных синдромов: 1) гиперпластического, 2) геморрагического, 3) анемического, 4) интоксикационного,

5) синдрома вторичного иммунодефицита, 6) язвенно-некротического синдрома.

Гиперпластический синдром проявляется умеренным и безболезненным увеличением

лимфатических узлов, незначительным увеличением селезенки, печени (2-3 см из-под края реберной дуги).

Возможно появление кожных лейкозных инфильтратов (лейкеми-ды) в виде красновато-синеватых бляшек.

Гиперпластический синдром связан с диффузным разрастанием бластных клеток, это - проявление

внекостномозгового повреждения лимфоузлов, селезенки, печени.

Анемический синдром проявляется головокружением, слабостью, одышкой, тахикардией,

бледностью кожных покровов, снижением гемоглобина и эритроцитов (иногда до критических цифр: НЬ -

30 г/л, эритроциты 0,82 х 10!2/л). Анемия при остром лейкозе обусловлена:

1) угнетением эритроидного ростка кроветворения в костном мозге (этот механизм отчетливо

проявляется при остром не-лимфобластном лейкозе);

2) потерями эритроцитов вследствие кровотечений;

3) аутоиммунным гемолизом эритроцитов, являющимся определяющим при остром

лимфолейкозе (протекает с умеренной желтухой, ретикулоцитозом, положительной пробой Кумбса).

Геморрагический синдром проявляется геморрагическими высыпаниями на коже и слизистых

оболочках от единичных мелкоточечных и мелкопятнистых до обширных кровоизлияний и профузных

кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных и др.). Синдром обусловлен тромбоцитопенией,

часто весьма значительной (геморрагические проявления начинаются при снижении уровня тромбоцитов

ниже 20 х 109/л). Причинами тромбоцитопении являются:

112

1) угнетение мегакариоцитарного ростка кроветворения;

2) потери тромбоцитов из-за кровотечений;

3) разрушение тромбоцитов вследствие аутоиммунных процессов;

4) потребление тромбоцитов при синдроме диссеминйрованного сосудистого свертывания

крови.

Другой причиной геморрагических проявлений у больного с лейкозом является развитие ДВС-

синдрома вследствие потребления факторов свертывания крови. Чаще всего этот процесс развивается при

промиелоцитарном остром лейкозе, так как высвобождение гранул промиелоцитов вследствие их высокой

тромбогенности запускает коагуляционный каскад.

Интоксикационный синдром проявляется профузной потливостью, слабостью, субфебрильной

температурой, снижением массы тела. Этот синдром обусловлен распадом опухолевых клеток, вследствие

чего в кровоток попадают вещества, вызывающие пирогенную реакцию, интоксикацию.

Синдром вторичного иммунодефицита наблюдается у 80—85% больных, является грозным,

трудно купируемым осложнением. Наиболее многочисленная группа инфекционных осложнений

бактериального происхождения, включающая пневмонии, сепсис, гнойные процессы. В последнее время

увеличились тяжелые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза. Причина

иммунодефицита заключается в гранулоцитопении и неполноценности лимфоцитарного звена иммунитета.

Язвенно-некротический синдром объясняется лейкозной инфильтрацией подслизистого слоя,

нарушением питания, распадом тканей, образованием язв и некрозов. Иногда выявляются язвенно-

некротические изменения в полости рта. Возможны некрозы пищевода, желудка, тонкой и толстой кишок.

У 20% больных развивается парапроктит.

К внекостномозговым проявлениям болезни относится поражение нервной системы вследствие

метастазирования опухоли в мозговые оболочки, вещество мозга и нервные стволы, что служит

осложнением течения любого лейкоза. Клиника нейролейкоза развивается постепенно и складывается из

симптомов повышения внутричерепного давления и локальной симптоматики: менингоэнцефа-лический

синдром (головная боль, тошнота, рвота, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига),

псевдотуморозный, расстройства функций черепно-мозговых нервов, поражение периферических нервов.

Во всех случаях при спинномозговой пункции выявляется высокий бластный цитоз (свыше 10 в 1 мкл

спинномозговой жидкости).

О развитии лейкемической инфильтрации миокарда свидетельствует появление сердечной

недостаточности. Ей предшествуют глухость сердечных тонов, снижение вольтажа ЭКГ и отрицательные

зубцы Т, гипертрофия миокарда.

Поражение легких - лейкозный пульмонит характеризуется появлением сухого кашля,

повышением температуры, сухих хрипов. На рентгенограмме - появление локального увеличения

легочного рисунка, мелко- или крупноочаговых теней. Реже встречается специфическая инфильтрация

плевры с выпотом в плевральную полость. Диагностика этого состояния трудна, осложняется

необходимостью дифференциального диагноза с бактериальной пневмонией.

При исследовании периферической крови у больных острым лейкозом выявляются следующие

гематологические признаки:

1) изменение числа лейкоцитов в довольно широких пределах: от 0,1 х 109/л до 180 х 109/л;

2) появление в крови бластных клеток (на ранних стадиях болезни бластные клетки еще могут

отсутствовать в периферической крови, но их уже достаточно в костном мозге; в периферической крови в

это время имеется снижение всех клеток крови);

3) уменьшение числа зрелых клеток миелоидного ростка при отсутствии переходных форм

(«лейкемический провал» - hiatus leukemicus);

4) при остром нелимфобластном лейкозе могут обнаруживаться незрелые гранулоциты:

промиелоциты, миелоциты, метамие-лоциты, однако их количество невелико (не более 10%);

5) анемия различной степени тяжести;

6) тромбоцитопения (наблюдается более, чем в 90% случаев, при этом значительная - менее 50

х 109/л - более, чем в половине из них).

При пункционном исследовании костного мозга практически всегда обнаруживают десятки

процентов бластных клеток - основное диагностическое значение имеет обнаружение в миело-грамме

более 20% бластных клеток. Проводится также трепано-биопсия (пункция гребня подвздошной кости).

Эти исследования должны быть проведены до начала цитостатической терапии!

После установления диагноза острого лейкоза, необходимо определить его вариант, поскольку

терапия их значительно различается. Для дифференцировки используются три метода - морфологический,

цитохимический, цитогенетический (см. классификацию).

Диагностические критерии острого лейкоза:

1) наличие соответствующих клинических синдромов;

113

2) появление бластных клеток в крови;

3) наличие в общем анализе крови «лейкемического провала»;

4) изменения белой крови сочетается с нарастающей анемией;

5) костный мозг характеризуется тотальным или субтотальным бластным замещением (более

20% бластов).

Дифференциальный диагноз проводится с различными гемо-бластозами, инфекционным

мононуклеозом, системными заболеваниями соединительной ткани (системной красной волчанкой,

другими васкулитами).