Хронические лейкозы

Хронические лейкозы — группа онкогематологических заболеваний, характеризующаяся

трансформацией клетки-предшественницы миело - или лимфопоэза с последующим появлением клона

зрелых и созревающих клеточных элементов, имеющих преимущества роста по сравнению со своими

нормальными клетками. Для хронических лейкозов характерна диффузная инфильтрация опухолевыми

клетками костного мозга, селезенки и/или лимфатических узлов, нарастание опухолевой прогрессии с

вытеснением нормального гемопоэза, развитие костномозговой недостаточности и, нередко,

миелофиброза.

Этиология хронических лейкозов, как и других опухолевых заболеваний, окончательно не

установлена. Воздействие разнообразных средовых канцерогенных факторов (химических веществ,

115

физических воздействий), наследственной предрасположенности (индивидуального уровня генетической

нестабильности), определенных вирусных инфекций с вирусными онкогенами, инактивация системы

антионкогенов, наследственная и приобретенная иммунная недостаточность способствуют реализации

нарушений в системе контроля динамического равновесия процессов клеточного роста и естественной

клеточной смерти (апоптоз). У абсолютного большинства не удается выявить четкую связь между

возникновением заболевания и каким-либо воздействием на организм.

Существуют формы хронических лейкозов, при которых опухолевому разрастанию

подвергается лимфоидная ткань костного мозга, такие опухоли называются лимфопролиферативными.

Формы хронических лейкозов при разрастании ткани миелоидного ростка гемопоэза относят к

миелопролиферативным.

Данная лекция посвящена миелопролиферативным лейкозам, так как имеется значимый

прогресс в изучении патогенеза данных заболеваний, нового понимания биологических механизмов

опухолевой прогрессии и в разработке высокоэффективной терапии с молекулярно направленным

действием на специфические опухолевые клетки без разрушительных побочных эффектов традиционной

химиотерапии.

Миелопролиферативные опухоли - это группа хронических лейкозов, которые возникают на

уровне ранних предшественников миелопоэза, все потомство которых - гранулоциты, моноциты,

эритрокариоциты, мегакариоциты (но не лимфоциты) - принадлежит к опухолевому клону. В большинстве

случаев безграничная пролиферация касается преимущественно какого-нибудь одного или двух ростков.

Выделяют следующие формы хронических миелопролифератив-ных опухолей: хронический

миелолейкоз, сублейкемический мие-лоз, эритремия (истинная полицетемия, болезнь Вакеза), хронический

мегакариоцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, хронический эритромиелоз, гистиоцитозы

(макрафагальные лейкозы).

Среди хронических лейкозов особо выделяется исторически первый описанный лейкоз -

хронический миелолейкоз.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ - тональное заболевание, возникающее из ранних

предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются созревающие и зрелые

гранулоциты (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты), преимущественно нейтрофилы.

В большинстве случаев конкретная причина возникновения хронического лейкоза остается

неизвестной. Единственным выявленным фактором риска, связанным с развитием этого заболевания,

является предшествующее воздействие высоких доз ионизирующей радиации.

В 1960 г. P. Nowell и D. Hunderford описали в лейкозных клетках хромосому, которая получила

название филадельфийской (22q-, РК) по городу, в котором она была открыта. Частая ее встречаемость (до

95%) привела к тому, что диагноз хронического миело-лейкоза, установленный без цитогенетического

исследования костного мозга, в настоящее время не может считаться вполне корректным.

В основе появления Phx-хромосомы лежит реципрокная транслокация (взаимный перенос части

генетического материала) между хромосомами 9 и 22, t(9;22) (q34;qll). При этом происходит перенос

большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а маленькой терминальной

части длинного плеча хромосомы 9 (протоонкогена) - на хромосому 22. В результате этого возникает

характерная цитогенетическая аномалия - удлинение длинного плеча одной из хромосом 9-й пары и

укорочение длинного плеча одной из хромосом 22-ой пары. Именно хромосома из 22-й пары с

укороченным длинным плечом и обозначается как Ph - хромосома. На длинном плече хромосомы 9

располагается протоонко-ген с-abl. Ген ABL имеется во всех клетках и тканях не только у человека и

других позвоночных, но даже у дрозофил. Столь широкое представительство этого гена и сохранение его в

эволюции живых организмов показывает, что, по всей вероятности, нормальный ген ABL играет важную

роль в основных процессах, происходящих в клетке. Ген ABL включает 11 экзонов протяженностью около

230 килобаз и кодирует образование белка р145 с молекулярной массой 145 кД, который относится к

семейству тирозин-протеинкиназ-энзимов, катализирующих процессы фосфолирирования аминокислот в

клеточном цикле.

При транслокации (9;22) часть гена ABL переходит с 9 на длинное плечо 22 хромосомы в тот

очень маленький участок, который в этой хромосоме наиболее часто является местом разрыва. Ген,

располагающийся на этом участке, обозначается как ген BCR.

Транслокация (9;22) ведет к образованию химерного «слитного» гена bcr/abl, что приводит к

синтезу белка обладающего выраженной тирозинкиназной активностью. Химерный ген Ьсг/аЫ является

причиной хронического миелолейкоза, что было подтверждено экспериментальным образом.

Под влиянием тирозинкиназной активности происходят: 1) выраженная пролиферация

гранулоцитов и часто одновременно мегакариоцитов (увеличивается число лейкоцитов за счет

гранулоцитов и тромбоцитов). Ph"-несущий клон клеток имеет селекционное преимущество перед

нелейкозными стволовыми клетками; 2) нарушение адгезии лейкемических клеток к клеткам стромы

116

костного мозга и белкам стромальной матрицы, что обуславливает появление очагов экстрамедулярного

гемопоэза, особенно в селезенке; 3) ин-гибирование апоптоза; 4) возникновение нестабильности генома

клетки, что приводит к появлению новых мутаций.

Ph"-хромосома присутствует практически во всех клетках костного мозга - гранулоцитах,

моноцитах, эритрокариоцитах и мегака-риоцитах. Несколько реже (10%) выявляется в В-лимфоцитах, и ее

нет в Т-лимфоцитах. Это свидетельствует о том, что Ph" -аномалия происходит в ранней стволовой клетке.

Заболевание закономерно проходит 2 стадии: моноклоновую и поликлоновую.

Моноклоновая стадия в среднем продолжается 3,5 года. В условиях нарушенного иммунитета

одна мутировавшая клетка, предшественница миелопоэза, не элиминируется из организма и не

контролируется регуляторами кроветворения. Благодаря приобретенной способности опухоли многократно

делиться и ограниченно дифференцироваться, в костном мозге накапливаются лейкозные клетки (клон), а

количество нормальных костномозговых клеток уменьшается. На ранних этапах болезни опухоль

благодаря своему происхождению от потомков стволовой клетки, метастазирует повсюду в кроветворной

ткани.

Опухолевая нестабильность генотипа приводит к повторным мутациям и появлению новых

хромосомных аберраций - субклонов опухолевых клеток. Возникает поликлоновая стадия, когда лейкозные

стволовые клетки теряют возможность созревания, нарастает атипизм клеток, что ведет к накоплению

молодых клеток - бластов. Властный криз означает переход в стадию болезни, протекающую по законам

острого лейкоза миелоидного характера (терминальная стадия заболевания).

Морфологически в моноклоновой стадии хронического мие-лолейкоза возникает разрастание

миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира в плоских костях, появлением

костномозгового кроветворения в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастание миелоидной ткани в

селезенке, печени. Везде имеет место трехростковая пролиферация, резко преобладает гра-нулоцитарный

росток. В костном мозге увеличивается содержание мегакариоцитов. Их можно встретить и в селезенке.

Лимфатические узлы обычно не поражены лейкозным процессом. В отдельных случаях в костном мозге

может развиваться миелофиброз, однако это чаще бывает после длительной терапии бусульфаном.

Выделяют три фазы заболевания:

• Хроническая

• Акселерации

• Властный криз.

Диагноз может быть поставлен в любую из этих фаз. От этого и будет зависеть дальнейший

жизненный прогноз.

Хроническая фаза, соответствующая моноклоновой, характеризуется постепенно нарастающим

лейкоцитозом с левым сдвигом в лейкоцитарной формуле, склонностью к увеличению количества

тромбоцитов, гиперклеточным костным мозгом с увеличением количества молодых гранулоцитов и

увеличением размеров селезенки. Болезнь, как правило, протекает бессимптомно, и иногда лишь через 1-2

года появляются потливость, повышенная утомляемость, тяжесть в левом подреберье, снижение массы

тела.

Иногда больные впервые обращаются к врачу с жалобами на одышку и тяжесть в

эпигастральной области после еды, вынуждающую их ограничивать количество принятой одномоментно

пищи. Эта симптоматика обусловлена сдавлением желудка огромной селезенкой. Большие размеры

селезенки всегда свидетельствуют о длительном не диагностированном периоде заболевания.

При значительной спленомегалии у большинства больных развиваются инфаркты селезенки,

особенно при высоком лейкоцитозе и тромбоцитозе, которые обуславливают лейкостазы и тромбозы.

Иногда инфаркт селезенки является поводом для первичного обращения больного к врачу. Клинически

инфаркт селезенки характеризуется острыми болями в левом подреберье, нередко с иррадиацией в спину,

повышением температуры тела до 38,5°С, тошнотой, рвотой. Пальпация селезенки в этот момент резко

болезненна, может выслушиваться шум трения над зоной инфаркта.

Печень при хроническом миелолейкозе увеличена лишь у 20-40% больных и почти

исключительно при выраженной спленомегалии.

К основным клиническим синдромам относятся:

- гиперпластический - увеличение селезенки, печени, лейкоцитоз, появление лейкемидов на

коже. В основе спленомегалии лежит миелоидная метаплазия селезенки;

- интоксикационный - повышение температуры, потливость, слабость, снижение массы тела.

Этот синдром прямо пропорционален величине опухолевой массы и обусловлен клеточным распадом,

появляется при числе лейкоцитов > 30 х 109/л. Он может быть обусловлен и особенностями продукции

гранулоцитов, например гистаминемий;

- анемический - головокружение, одышка при незначительной физической нагрузке, мелькание

мушек перед глазами, бледность, тахикардия, снижение артериального давления, снижением количества

117

гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов. Уменьшение числа эритроцитов в периферической крови

обусловлено тремя механизмами в чистом виде или их комбинациями:

1) поражением эритро-цитарного ростка костного мозга и, следовательно, недостаточной

продукцией эритроцитов;

2) чрезмерным разрушением эритроцитов;

3) потерями значительных количеств эритроцитов вследствие кровотечений.

- геморрагический - тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, обусловленный способностью

опухолевых клеток продуцировать тромбопластины, активированные факторы свертывания, стимуляторы

агрегации тромбоцитов и метаболиты, оказывающие повреждающие действие на эндотелий (фактор

некроза опухоли), цитоки-ны. Опухолевые клетки снижают фибринолиз и усиливают лейко-стаз

(интенсивное приклеивание бластных клеток и лейкоцитов к эндотелию из-за повышенной продукции

факторов адгезии). Чем старше больной, тем более выражен последний феномен. В терминальной стадии

геморрагический синдром может быть обусловлен и снижением количества тромбоцитов в результате: 1)

повышенного их разрушения; 2) повышенного потребления (ДВС-синдром); 3) недостаточного

образования;

- синдром мочекислого диатеза - обусловленный повышенным клеточным распадом, может

сопровождаться - ростом содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурику-рия),

появлением камней в почках;

- инфекционных осложнений - пневмония, плевриты, гнойное поражение кожи. Эти изменения

возникают в результате снижения иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов.

Критерии хронической фазы: клиническая симптоматика отсутствует; размеры печени, и

селезенки несколько увеличены (1-2 см ниже реберной дуги); нейтрофильный лейкоцитоз > 30 х 10 /л;

сдвиг влево до промиелоцитов, миелоцитов, миелобластов; тромбо-цитоз или нормальное количество

тромбоцитов; базофильно-эозинофильная ассоциация (увеличение количества базофилов и эозинофилов); в

миелограмме увеличение гранулоцитарного ростка с созреванием, гиперплазия мегакариоцитарного

ростка; снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов, вплоть до полного отсутствия; Ph"-

хромосома в метафазных пластинках всех рядов (грануло-, моно-, мегакарио-, эритроцитарного ростков);

молеку-лярно-генетически определяется ген bcr/abl; в трепанате вытеснение жира гранулоцитарными

клетками; адекватный ответ на стандартную терапию.

Фаза акселерации клинически и морфологически неоднородна. Она завершает хроническую

фазу (знаменует начало поликлоновой фазы) и узнается по резистентности к терапии, т.е. при

прогрессировании заболевания, несмотря на удвоенную дозу цитостатиков в течение минимум 1 недели. В

позднем периоде фазы акселерации нередко появляются ноющие боли в костях или суставах, снижение

массы тела, склонность к инфекционным «простудным» заболеваниям. Ответственным за переход в фазу

акселерации является в 80% случаев появление дополнительных хромосомных аберраций (удвоение Ph\

трисомия 8, 19 хромосом). Появление даже небольшого числа этих клеток имеет неблагоприятное

прогностическое значение, свидетельствуя о возникновении более злокачественного клеточного клона.

Критерии фазы акселерации: лихорадка > 38,5°С в течение 7 дней без выявленной инфекции,

оссалгии; потеря массы тела свыше 2 кг за 30 дней; время удвоения лейкоцитов крови < 5 дней;

необходимость повышения доз цитостатиков для получения эффекта; постоянная тромбоцитопения ниже

100 х 109/л; постоянная анемия, гемоглобин < 90г/л; спленомегалия, не поддающаяся коррекции

цитостатиками; повышение бластов в периферической крови или в костном мозге 5%; базофилия > 20%;

триада, не контролируемая лечением: лейкоциты > 50 х 109/л, Ht < 25%, тромбоциты < 100 х 109/л; новые

аберрации хромосом. Фаза акселерации диагностируется при появлении хотя бы одного из критериев.

Возможно возвращение фазы акселерации в хроническую фазу более интенсивным лечением.

ВЛАСТНЫЙ КРИЗ является терминальной (поликлоновой) стадией хронического

миелолейкоза. Морфологически эта стадия соответствует гематологическим изменениям, возникающим

при остром лейкозе (основным субстратом опухоли являются молодые, бластные клетки). Появляется

резкая слабость, длительные ноющие, а иногда очень сильные «морфинные» боли в костях, периодически

повышение температуры до фебрильных цифр, проливной пот, снижение массы тела. Часто начинает

быстро увеличиваться селезенка и печень. Как правило, присоединяются симптомы геморрагического

диатеза. Состояние больного в большинстве случаев тяжелое. У пациентов увеличивается содержание

бластных клеток в крови и костном мозге более 30%. Количество лейкоцитов в период бластного криза

может резко увеличиться до 150-300 х 109/л, но может быть и небольшим 5,5-10,0 х 109/л.

Морфологическое, цитохимическое иммунологическое исследования бластных клеток при

бластном кризе показывают, что преобладающим по частоте являются миелобластный вариант -50% всех

случаев, лимфобластный - 25% и недифференцированный—25%.

Критериями бластного криза являются: увеличение количества в крови бластов и

промиелоцитов > 20%; в миелограмме бла-стов и промиелоцитов > 30%; появление экстрамедуллярных

118

очагов лейкозного роста; рост селезенки на фоне проводимой терапии; выраженная анемия,

тромбоцитопения; выраженная потеря в весе (кахексия); фиброз костного мозга.

Сегодня при имеющихся в распоряжении возможностях бласт-ный криз неизлечим.

Длительность заболевания почти полностью зависит от продолжительности хронической фазы

болезни, поскольку стадия акселерации, как правило, не превышает 1-1,5 года, а терминальная стадия -

несколько месяцев.

К основным неблагоприятным прогностическим признакам хронического миелолейкоза, как в

период диагностики, так и в процессе течения заболевания относят: клинические (возраст > 60 лет;

симптомы интоксикации, включая слабость, потливость, потерю веса; гепатомегалия > 4 см; спленомегалия

> 5 см из под края реберной дуги); лабораторные (анемия < 100г/л; увеличение бластных клеток в крови >

3%, миелограмме > 5%; тромбоцитоз > 500 х 109/л; выраженный коллагеновый фиброз в костном мозге);

связанные с лечением (длительный период достижения первой гематологической ремиссии на фоне

химиотерапии > 3-6 месяцев).

Если перечисленные неблагоприятные признаки отсутствуют или имеется лишь один из них, то

прогноз считают благоприятным. При наличии двух неблагоприятных признаков прогноз расценивают как

промежуточный. При обнаружении трех и боле неблагоприятных признаков прогноз считают

неблагоприятным. Критерии диагноза хронического миелолейкоза:

• Наличие синдромов

• Необоснованный лейкоцитоз (нет опухоли, инфекции)

• Быстрое нарастание лейкоцитоза

• Лейкоцитоз свыше 30х109/л

• Появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (миелобласты, миелоциты,

промиелоциты) при отсутствии токсической зернистости нейтрофилов

• Эозинофильно-базофильная ассоциация

• Миелоидная пролиферация костного мозга

• Снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов

• Обнаружение Ph"-хромосомы

• Увеличение селезенки без лимфоаденопатии, сочетающееся с гепатомегалией.

Дифференциальный диагноз проводится, прежде всего, с другими миелопролиферативными

гемобластозами, с острыми лейкозами.