Простагландины в регуляции родовой деятельности

♦ Общие данные о простагландинах

Наиболее яркие страницы медицины связаны с открытием и применением в клинике новых лекарственных средств.

В акушерской практике это простагландины. которые расширили возможности подготовки шейки матки к родам, усиления родовой деятельности при ее слабости, а также оказались высокоэффективными препаратами в борьбе с гипотоническими маточными кровотечениями. Исследования веществ этого класса позволили во многом понять сложный механизм возникновения и развития родовой деятельности, а также причины их нарушений.

Открытие простагландинов в 1939 г. было связано с наблюдениями, которые имели глубоко физиологический характер, а именно возникновение сокращений матки в ответ на попадание в ее полость эякулята предстательной железы. По-видимому, смысл действия простагландинов при оплодотворении более глубокий, так как они являются необходимым компонентом репродуктивного процесса.

Простагландины относятся к древнейшим соединениям на земле и присутствуют во всех тканях не только живых организмов (человек, животные), но и содержатся в простейших растениях — лишайниках, морских кораллах, которые существуют в экстремальных условиях низких температур в отсутствие света и при высоком давлении.

В 1969 г. была открыта химическая структура простагландинов, в этом же году впервые получены простагландины в промышленных количествах из морских кораллов. Начиная с 1970-го года, проведены фундаментальные исследования по изучению действия не только простагландинов, но и их производных. Синтезированы, изучены и нашли широкое применение в акушерской практике медикаментозные препараты ПГЕ и ПГР.

Простагландины являются гидроксилированными продуктами превращения в организме полиненасыщенных жирных кислот. Их молекула состоит из 20 атомов углерода и включает циклопентаеновое кольцо. Все простагландины делятся на основные группы: А, В, Е, F. В зависимости от числа двойных связей в метильной и карбоксильной боковых цепях каждой из групп выделяют особенности связей в боковых цепях, поэтому различают в каждой группе простагландинов Е₁, Е₂, F_lα, F_2α и т. д. Таким образом, степень «насыщенности» зависит от числа двойных связей в боковых цепях молекулы простагландинов. Так, ПГЕ! имеет только одну 13—14-трансдвой-ную связь. ПГЕ₂ имеет дополнительную двойную связь в положении С5—С6. ПГЕ₃ характеризуется наличием еще одной (третьей двойной связью) в положении С17—С18. Таким образом, наличие цифры возле обозначения класса простагландинов указывает степень ненасыщенности, т. е. число двойных связей в молекуле.

В организме простагландины синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот, которые поступают с пищей (растительные масла), а также из арахидоновой кислоты, фосфолипидов, холестерина и триглицеридов. Синтез простагландинов осуществляется посредством специальной ферментной системы простагландинсинтетазы, которая находится на мембране клеток. Пути окисления могут быть различны: циклооксигеназный, липооксигеназный, поэтому образуются разные классы простагландинов: ПГА, ППВ, ПГС, ПГТ), ПГЕ, ПГF и др. Среди них могут образовываться анафилаксины, вызывающие тяжелые нарушения по типу анафилактического шока, возникновение ДВС-синдрома, острой надпочечниковой недостаточности.

Простагландины образуются во всех тканях: в плаценте, матке, децидуальной оболочке и амнионе, в стенке сосудов, в тромбоцитах, яичниках, маточных трубах, стенке желудка, кишечника, в легочной ткани, мышце сердца и др.

Молекула простагландинов относится к жирорастворимым (липофильным) так же, как и гормоны. Но в отличие от гормонов простагландины имеют небольшую дальность своего воздействия, что сближает их с гистамином и нейротрансмиттерами (локальные биорегуляторы). Простагландины взаимодействуют с болевыми рецепторами, вызывая реакцию сильной боли, что характерно для дискоординированной родовой деятельности.

Превращение полиненасыщенных жирных кислот в организме под влиянием простагландинсинтетазы происходит в несколько стадий, через образование эндоперекисей. Образуются короткоживущие промежуточные соединения — эндоперекиси, которые обладают совсем другим действием. Нарушение биосинтеза простагландинов на любом этапе может сопровождаться появлением соединений, способных вызвать анафилактический шок.

Так, в процессе образования простагландинов могут синтезироваться тромбоксаны — вещества с исключительно выраженными адгезивными свойствами или простациклины, которые обладают мощным антиадгезивным и интиагрегантным действием, в десятки раз превосходящим антитромботическую активность ПГЕ_; и ПГЕ₂.

Молекула простагландинов состоит из пятичленного кольца и двух боковых цепей. В зависимости от положения наиболее функциональной молекулы простагландины могут иметь весьма различное действие. Они могут обладать сосудосуживающим, агрегантным действием, повышая артериальное давление и коагуляционные свойства крови, и напротив — расширять просвет сосудов, снижать адгезию и агрегацию форменных элементов крови. Сила действия простагландинов зависит от числа двойных связей в боковых цепях молекулы, т. е. эффективность пропорциональна степени насыщения.

Из-за мощности своего действия, краткости существования и возможности быстрой трансформации простагландины требуют очень осторожного применения. Любая передозировка может вызвать тяжелую аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.

С другой стороны, препараты ПГЕ₂ и ПГF_2α на сегодня являются наиболее эффективными средствами в акушерской практике, так как могут вызвать прерывание нежелательной беременности в любом сроке ее развития («терапевтический аборт»), за 24—48 ч подготовить «незрелую» шейку матки к процессу родоразрешения, вызвать автоматизм схваток, усилить сократительную активность матки на любом этапе родовой деятельности.

Ингибиторами простагландинов, нарушающими их синтез, являются: ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин, стероидные гормоны (гидрокортизон), сульфаниламиды, а также соединения морфина. Инактивируются простагландины в течение нескольких минут или даже секунд путем окисления гидроксильной группы и восстановления двойных связей.

• Действие простагландинов

Простагландины действуют через рецепторы клеточной поверхности. Они связываются с рецепторами мембран клеток, активируют и освобождают циклический АМФ. И хотя они сами не проникают в клетку, но через цАМФ вызывают внутриклеточный эффект:

• регулируют работу ионных каналов;

• участвуют в быстрой синаптической передаче сигналов между электрически возбудимыми клетками;

• изменяют проницаемость плазмолеммы для ионов Са²⁺ и Na⁺;

• активируют ацетилхолиновые рецепторы в нервно-мышечном соединении, тем самым вызывая сокращения гладкомышечных клеток;

• связывание простагландинов даже с очень небольшим числом рецепторов быстро увеличивает внутриклеточный уровень цАМФ;

• ПГЕ и ПГF стимулируют высвобождение окситоцина супраоптикогипофизарной системой.

Простагландины Е воздействуют на организм (регионарный кровоток, орган, ткань) именно через цАМФ, а простагландины F — через цГМФ соотношение простагландинов в организме, точнее в определенном органе, отдельном участке определяет регуляторный механизм и действие клетки.

В зависимости от вида ткани и разновидности аденилатциклазы простагландины могут либо стимулировать цАМФ, либо подавлять его активность. При этом в процесс взаимодействия нередко вовлекаются: вазопрессин, гормоны, адреналин, глюкагон, ионы Mg²⁺, Ca²⁺.

Простагландины снижают содержание цАМФ в слизистой оболочке желудка, в канальцах почек, в некоторых структурах нервной системы. Но в большинстве тканей простагландины активируют синтез цАМФ. Так, ПГЕ, и ПГЕ₂ активизируют синтез цАМФ в гладкомышечных клетках матки, избирательно усиливая действие норадреналина на дно и тело матки.

Доказано, что простагландины Е₁, Е₂ и F_lα стимулируют высвобождение окситоцина из задней доли гипофиза, а также АКТГ из коркового вещества надпочечников.

Простагландины влияют на сократительную активность гладких мышц всех органов, но в наибольшей степени — на матку, желудочно-кишечный тракт, дыхательную систему, кровеносные сосуды.

Наиболее сильное влияние на гладкомышечную ткань оказывают простагландины Е и F. Причем в большинстве случаев простагландины Е расслабляют гладкие мышцы, а группа F вызывает их сильное сокращение. В родах их содружественное действие обусловливает координированный характер сократительной деятельности матки. По нашим представлениям (И. С. Сидорова), под влиянием ПГF продольно расположенные гладкомышечные пучки миометрия сокращаются в схватку, а в это же время ПГЕ₂ вызывает активное расслабление поперечных и круговых мышц матки. Поэтому каждое сокращение матки в схватку сопровождается укорочением, сглаживанием и раскрытием шейки матки (маточного зева).

Также ПГЕ₂ и ПГF_2α воздействуют на маточные трубы, когда по ним проходит оплодотворенная яйцеклетка. ПГЕ, и ПГЕ₂ расширяют дистальные отделы маточных труб, увеличивая тонус проксимальных отделов; ПГF_1α и ПГF_2α вызывают перистальтические сокращения всех отделов труб. При этом ПГЕ₃ оказывают слабое расслабляющее действие на все отделы маточных труб.

Особенность воздействия простагландинов групп Е и F, в еще большей степени их синтетических аналогов, на мышцы матки используется в практических целях для родовспоможения и лечебного аборта.

Аналогичной выраженностью характеризуется действие простагландинов на гладкомышечную ткань желудочно-кишечного тракта.

Повышенный синтез простагландинов Е и F могут стать причиной тяжелого бронхоспазма, хотя чаще всего ПГЕ вызывает бронхолитический эффект.

В настоящее время доказано, что простагландины оказывают противоположное действие на стимуляцию адренергической и холинергической систем: ПГЕ усиливают действие симпатико-адреналовой системы, а ПГF — активизируют влияние холинергической (парасимпатической) системы. В свою очередь нейромедиаторы оказывают существенное влияние на синтез простагландинов. Так, норадреналин и допамин определяют направление синтеза простагландинов, сдвигая его в сторону ПГF.

Одним из интересных биологических эффектов простагландинов является антисекреторное, противоязвенное действие, которое обусловлено прекращением выделения хлористоводородной (соляной) кислоты и пепсина в желудочно-кишечном тракте.

Природные простагландины легко метаболизируются, легко инактивируются, особенно при местном применении, поэтому требуются значительные дозы, хотя это опасно из-за внезапного и быстрого образования нежелательных побочных соединений (эндоперекисей).

В связи с этим более надежными являются синтетические препараты (аналоги простагландинов), которые обладают активностью естественных простагландинов, но с меньшей гаммой побочных эффектов.