Пути выведения лекарственных веществ из организма

Экскреция лекарственных средств и их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящим к полной элиминации лекарств из организма. Лекарственные вещества и продукты их биохимических превращений выделяются из организма различными путями: почками с мочой, печенью с желчью, слизистыми оболочками кишечника с фекалиями, молочными, слезными, слюнными, потовыми, бронхиальными железами, легкими, кожей.

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров, клубочков и капсул. Важным является также активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, гистамин и др.

Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки. Выведение веществ зависит в значительной степени от процесса их резабсорбции (обратного всасывания) в почечных канальцах. Для выделения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выделение кислых соединений (кислота салициловая, фенобарбитал и др.), а при кислой – повышается выведение оснований. Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не резорбируются из почечных канальцев.

Много метаболитов лекарственных веществ образуется в печени и выделяется в кишечный канал с желчью, а потом с фекалиями, хотя большая часть их, как правило, опять всасываются в кровь и выводятся с мочой. Значительные количества продуктов биотрансформации лекарств и конечные соединения метаболизма питательных веществ поступают в просвет желудочно-кишечного тракта и выводятся из организма с фекалиями. Ряд лекарственных веществ при энтеральном пути введения плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому они преимущественно метаболизируются в его просвете и выводятся из организма с фекалиями в измененном или неизмененном виде. Из желудочно-кишечного тракта выделяются соли тяжелых металлов, кальция, магния, алкалоиды, некоторые гликозиды, антибиотики, сульфаниламиды и др.

Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие лекарственные вещества. Концентрация лекарственных веществ в молоке может достигать 25-50% их уровня в крови. В связи с этим необходима особая осторожность использования молока в пищу человека и для кормления подсосного молодняка с целью профилактики неблагоприятного его действия. С молоком могут выделяться болеутоляющие, снотворные, многие химиотерапевтические средства, этиловый спирт и др.

Через дыхательные пути с выдыхаемым воздухом и слизью выводятся вещества в газообразном состоянии или в форме жидкости. Это чаще летучие вещества, такие, как ингаляционные наркотики, этиловый спирт, аммиак, эфирные масла, муколитические средства и др.

Отдельные лекарственные средства выделяются слюнными железами (иодиды), потовыми, слизистыми и др.

2.3. Понятие о фармакодинамике лекарственных

веществ

Фармакодинамика (fharmacon – лекарство, dinamis – сила) – это комплекс изменений в организме, вызванный лекарственным веществом.

Фармакодинамика изучает закономерности проявления комплекса эффектов при введении фармакологических веществ в динамике на метабо­лическом, функциональном и морфологическом уровнях — от мо­мента их начального возникновения и до полного исчезновения и восстановления показателей до нормального уровня.

Следует иметь в виду, что как динамика одного эффекта, так и динамика всего комплекса эффектов, обусловленного фармако­логическим веществом, возникает, развивается и угасает законо­мерно.

Введенное в организм лекарственное вещество на молеку­лярном уровне взаимодействует непосредственно с определен­ными рецепторами клетки, расположенными на плазматичес­кой мембране, во внутриклеточных структурах и цитоплазме, в результате чего возникает ответная реакция клетки на метабо­лическом и функциональном уровнях с последующим распрос­транением всего комплекса эффектов на орган, систему и орга­низм в целом.

Поскольку любое лекарственное вещество в организме живот­ных распределяется неравномерно, то, естественно, и величина реакции взаимодействия в ткани, органе и системе будет регист­рироваться с разной степенью выраженности. Фармакодинамика, как и все биохимические процессы и функции, развивается строго закономерно.

Выраженность фармакодинамических эффектов определяется не только уровнем концентрации и непосредственным взаимо­действием лекарственных веществ с биокомплексами определен­ного органа, а также существованием в организме взаимосвязаннос­ти и взаимосоответствия, а поэтому метаболические и функцио­нальные изменения в каждом органе и системе фактически суммируются непосредственным и косвенным действием лекар­ственных веществ.

Данная фармакодинамическая закономерность имеет одина­ковый характер, но разную направленность и выраженность. Фармакодинамические эффекты могут носить положительную и негативную направленность. У большинства лекарственных ве­ществ максимальная выраженность фармакодинамических эф­фектов наступает через 45—60 мин с момента введения, исклю­чая введение фармакологических препаратов непосредственно в кровь. Однако у ряда фармакологических веществ период с воз­никновения первых эффектов до момента достижения их макси­мального значения более продолжительный — 1—2 ч. Продолжи­тельность периода максимальной выраженности реакций имеет еще большие различия от 60 минут до 2-3 суток, что, по-видимому, следует объяснить поддержанием концентрации лекарственного вещества за счет освобождения его из комплексов белок + лекарственное вещество, а также за счет обратного всасывания как в извитых канальцах, так и в желудочно-кишечном канале.

В принципе все фармакологические вещества вызывают два больших эффекта: усиление или угнетение обмена и функции. Применение лекарственных веществ для лечебно-профилактичес­ких целей также преследует две цели: усиление или ослабление функционального состояния органа, системы или всего организма в целом с целью доведения измененных обмена, функций и струк­туры до уровня физиологических показателей.

Многочисленными исследованиями установлено, что у живот­ных одного вида один и тот же фармакологический препарат в основном вызывает однотипные, но не идентичные фармакоди­намические эффекты, что обусловлено индивидуальными гене­тическими особенностями организма.

На фармакодинамику воздействует ряд факторов: химическая структура лекарственного вещества, доза, исходное состояние организма, возраст, пол, природно-географические условия, био­ритмы и др.

2.4. Механизм действия лекарственных средств

Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами комплементарных клеток и тканей организма, при котором происходит включение различных биохимических и физиологических механизмов, изменяющих течение патологического процесса.

Большинство лекарственных средств, связываясь с рецепторами или другими молекулами-мишенями, образуют комплекс лекарственное вещество – рецептор, что приводит к количественному изменению физиологических или биохимических процессов в организме (оказывает прямое действие). Лекарственное средство в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным медиатором.

Лекарственные средства, связываясь с молекулой-мишенью (клеточной или внутриклеточной), вызывают усиление, ослабление или стабилизацию реакций организма.

Рецепторы представляют собой белковые макромолекулы, часто соединённые с полисахаридами и остатками жирных кислот (напри­мер, гликопротеины, липопротеины). Лекарственное средство связывается с участком рецептора «сайтом связывания» и вызывает изменения конформации, приводящие к функциональным изменениям других отделов рецеп­тора. Типичную схему влияния лекарственного средства на рецептор можно представить в виде следующих этапов:

1. Связывание лекарственного средства с рецептором, расположенным на клеточной по­верхности или внутриклеточно.

2. Образование комплекса лекарственное средство-рецептор и как следствие — изме­нение конформации рецептора.

3. Передача «сигнала» от комплекса лекарственное средство-рецептор клетке через раз­личные эффекторные системы, многократно его усиливающие и ин­терпретирующие.

4. Клеточный ответ.

Рецепторы лекарственных средств подразделяют на четыре типа. Рецепторы типов I-III входят в состав цитоплазматической мембраны (тип I — ионные каналы, тип II — рецепторы, сопряжённые с G-белками, тип III — тирозиновые протеинкиназы), а тип IV представляет собой раство­римые внутриклеточные рецепторы.

• Рецепторы типа I представляют собой ионные каналы, имеющие уча­стки связывания с лекарственным средством или медиатором, и индуцируют открытие ион­ного канала, образуемого рецептором.

— Типичный представитель рецепторов типа I — н-холинорецептор, являющийся гликопротеином, состоящим из пяти трансмембран­ных полипептидных субъединиц четырёх типов: две субъедини­цы однотипны (ά), типы каждой из трёх оставшихся различны (ά, β, δ). Эти субъединицы можно представить в виде цилиндров, пронизывающих мембрану и окружающих узкий канал. Каждый тип субъединиц кодирует собственный ген. Участки связывания ацетилхолина расположены на внеклеточных «концах» ά -субъединиц. При связывании лекарственных средств с этими участками канал расширяет­ся, облегчается его проходимость для Na⁺, что приводит к деполяризации мембраны.

— К рецепторам типа I относят также ГАМК_А-рецепторы, глицино­вые и глутаматные рецепторы.

• Рецепторы типа II наиболее широко представлены в организме. С ними связывается большинство нейромедиаторов, гормонов и лекарственных средств. К рецепторам типа II относят, например, вазопрессиновые, ангиотензиновые, ά и β-адренергические, м-холинергические, опиатные, дофаминовые, аденозиновые, гистаминовые рецепторы.

— Рецептор этого типа представляет собой полипептидную цепь. Специфичность рецептора зависит как от последовательности аминокислот, так и от длины и соотношения «петель» цепи вне и внутри клетки.

— В результате образования комплекса лекарственное средство - рецептор происходит активация G-белков, в свою очередь стимулирующих или ингибирующих различные эффекторные системы, например, аденилатциклазу, фосфолипазу С, ионные каналы, цГМФ-фосфодиэстеразу.

• Рецепторы типа III — рецепторы пептидных гормонов, регулирую­щих рост, дифференцировку и развитие (например, инсулина), фактора роста эпидермиса, тромбоцитарного фактора роста. Связы­вание гормона с рецептором активирует тирозинкиназу, представля­ющую собой внутриклеточную часть (домен) рецептора. Цитоплазматическим доменом рецептора может служить гуанилатциклаза.

• Рецепторы типа IV- рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина Д. Это внутриклеточные рецепторы, не связанные с плазматической мембраной, обычно локализованные в ядре клетки.

Нерецепторные молекулы-мишени плазматической мембраны

С нерецепторными молекулами-мишенями плазматической мем­браны связываются, например, средства для ингаляционного нарко­за. Препараты этого класса (например галотан) неспецифически свя­зываются с белками (ионными каналами) и липидами плазматической мембраны нейронов ЦНС, что приводит к нарушению проводимос­ти каналов (например натриевых) и препятствует возникновению потенциала действия. Молекулами-мишенями для местноанестезирующих препаратов также служат нерецепторные плазматические структуры — потенциал-зависимые натриевые каналы. В результате связывания с ними в аксонах и нейронах ЦНС местные анестетики препятствуют деполяризации мембраны и тем самым блокируют про­ведение импульса в чувствительных нервах (а в токсических дозах — и в ЦНС).

Иммуноглобулиновые молекулы-мишени (иммуноглобулиновые

рецепторы)

Иммуноглобулиновые рецепторы необходимы для адгезии клет­ки с клеткой или клетки с антигеном. К рецепторам этого типа относят и антитела. Основные представители иммуноглобулинового типа (суперсемейства) рецепторов: иммуноглобулины, Т-клеточные рецепторы, гликопротеины, некоторые полипептидные цепи комплекса ассоцииро­ванного с Т-клеточными рецепторами, Fc-рецепторы на лейкоцитах.

Ферменты

Лекарственные средства, связываясь с ферментами, ингибируют или активируют их обратимо или необратимо. Например, антихолинэстеразные средства усиливают действие ацетилхолина, блокируя ацетилхолинэстеразу, ингибиторы карбоангидразы — группа диуретиков, уменьшающих реабсорбцию Na⁺ в проксимальных почечных канальцах, НПВС ин-гибируют ЦОГ (ацетилсалициловая кислота — необратимо), инги­биторы моноаминооксидазы (МАО) угнетают фермент необратимо или обратимо.

Неорганические соединения

Некоторые лекарственные средства нейтрализуют или связывают активные формы раз­личных неорганических соединений (например, антациды нейтрали­зуют избыток соляной кислоты желудочного сока, комплексоны, свя­зываясь с металлами, образуют химически инертные комплексные соединения).

Чужеродные молекулы-мишени

С влиянием на эти молекулы-мишени связаны механизмы дей­ствия антибактериальных, антипротозойных, антигельминтозных, противогрибковых и противовирусных лекарственных средств. Например, (5-лактамные антибиотики, гликопептиды, изониазид оказывают бактерицидное действие, связываясь с белками клеточной стенки микроорганизмов и блокируя синтез её компонентов, полимиксины нарушают целост­ность цитоплазматической мембраны, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетин угнетают синтез белка бактериальных клеток. Молекулами-мишенями противогельминтных лекарственных средств (например левамизола) служат н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов гельминтов.

Характер и сила взаимодействия лекарственных средств и молекулы-мишени прояв­ляется фармакологическим ответом, наиболее часто обусловленным прямым действием препарата, реже — изменением сопряжённой си­стемы, иногда — рефлекторным действием.

• Основное действие лекарственных средств — эффект, используемый в лечебных целях у данного животного. Другие фармакологические эффекты рассматри­ваемого лекарственного средства второстепенны. В тех случаях, когда они вызывают функ­циональное нарушение, их рассматривают как нежелательные лекарственные реакции.

Оказываемое лекарственным средством действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Местные эффекты вызывают, напрмер, мази, присыпки, таблетки, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев при проникновении лекарственного средства в биологические жидкости организма проявляется его резорбтивное действие.

2.5. Факторы, влияющие на фармакодинамику

лекарственных средств