Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий

Современные модели иммуного ответа предполагают, что иммунная система обладает сложной саморегуляцией. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить антитела против собственных антигенов (первым антителом такого типа, обнаруженным у человека, был ревматоидный фактор). Согласно сетевой теории регуляции иммунного ответа (N. К. Erne, 1974), распознавание идиотипических детерминант и образование антииммуноглобулинов, направленных против специфического антитела (антиидиотипические антитела), представляет собой центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза антител. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия обусловливают возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов. Развивающийся одновременно с обычным иммунным ответом, антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый, в зависимости от обстоятельств, обеспечивает его саморегуляцию по типу обратной связи. Таким образом, нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.

Теория поликлональной активации В-лимфоцитов.Обнаружено, что некоторые вещества обладают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая приводит к их пролиферации и продукции антител. Как правило, такие антитела относятся к Ig класса М. В том случае, если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лимфоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания. В качестве поликлональных активаторов В-лимфоцитов могут выступать: ЛПС, очищенный белок туберкулина, протеин A Staphylococcus aureus, малярийный плазмодий, некоторые вирусы и их компоненты (вирус Эпштейна-Барр, вирус кори), Fc-фрагмент иммуноглобулинов, некоторые цитокины, вырабатываемые Т-лимфоцитами и макрофагами и др.

Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со способностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток. При этом суперантиген как бы обходит этап необходимый для специфического распознавания и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны. Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременная активация большого их количества. Суперантигены обнаружены у Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С), Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсины А, В, С, D), у Mycoplasmae arthritidis.

Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений: активация аутореактивных Т-лимфоцитов; активация аутореактивных В-лимфоцитов,активация антигенпредставляющих клеток.

Теория молекулярной мимикрии.Термин "мимикрия" был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина.

Согласно первому варианту теории, микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны антигенам хозяина. Следовательно, аномальный ответ на инфекцию может быть важным пусковым механизмом для многих аутоиммунных заболеваний. Например, стрептококк имеет общие антигенные детерминанты с миозином и белком сарколеммы. Установлено, что такие заболевания как острый гломерулонефрит, ревматизм часто возникают после перенесенной стрептококковой инфекции. Микобактерии имеют антигены, сходные с хрящевой тканью, в вирусе гепатита В есть участки, идентичные миелину, и т.д. Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комплексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система должна "выбирать" силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: степени выраженности и продолжительности инфекции, повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа.

Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных эндогенных (хроническое воспаление) и экзогенных факторов (ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия ИИ, низких температур). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные. Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет перекрестной реактивности (мимикрии, подобия). Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.

Значение наследственной предрасположенности.Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. В эксперименте получены линии крыс, мышей и цыплят, у которых передается способность развивать аутоиммунные заболевания (например, «спонтанно-волчаночные» мыши). У человека предрасположенность к развитию аутоиммунной патологии контролируется, по меньшей мере, шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируется с наличием у человека HLA (Human Leucocytes Antigen): DR2, DR3, DR4 и DR5.

Доказано, что аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемости системной красной волчанки у женщин в 6-9 раз выше, чем у мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые гормоны. По данным литературы, пик заболеваемости аутоиммунной патологией у женщин приходится на периоды гормональных изменений: пубертатный период, ранний послеродовый, но чаще всего климактерический (возраст 40-55 лет).

Примеры некоторых болезней при которых аутоиммунные механизмы играют основную роль в их патогенезе.

Аутоиммунные гемоцитопении(тромбоцитопении, лейкопении, агранулоцитозы, гемолитические анемии)могут быть спровоцированы приемом лекарственных препаратов (хинин, сульфаниламиды, тетрациклин, индометацин и др.). Разрушение клеток крови является следствием продукции антитромбоцитарных, антилейкоцитарных, антиэритроцитарных антител и развития аутоаллергии цитотоксического типа.

Пернициозная анемия развивается в результате дефицита внутреннего антианемического фактора желудка – переносчика витамина B₁₂. Дефицит может быть вызван аутоиммунным разрушением обкладочных клеток (атрофический гастрит) или образованием аутоантител непосредственно к внутреннему фактору.

Эндокринопатии. В основе патогенеза Базедовой болезни (диффузного токсического зоба) лежит стимуляция антителами рецепторов к тиреотропину на клетках щитовидной железы, что приводит к развитию тиреотоксикоза. При тиреоидите Хашимото повреждение тиреоцитов обусловлено продукцией аутоантител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Считается, что аутоиммунные механизмы играют важную роль в развитии ИЗСД и болезни Аддисона. Встречаются аутоиммунные полигландулярные синдромы, характеризующиеся развитием у одного больного первичного гипокортицизма, первичного гипотиреоза или тиреотоксикоза, ИЗСД, первичного гипогонадизма, миастении.

Рассеянный множественный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующим нарушением неврологических функций, обусловленных демиелинизирующим процессом в ЦНС. В иммунопатогенезе принимают участие клеточные и гуморальные факторы иммунитета, а одним из специфических антигенов, против которого направлен аутоиммунный ответ, является основный белок миелина.

Злокачественная миастения характеризуется нарушением нервно-мышечной передачи, развитием прогрессирующей слабости и быстрой утомляемости скелетных мышц, что связано с разрушением аутоантителами постсинаптических рецепторов к АХ.

Системная красная волчанка – хроническое аутоиммунное системное заболевание, которое характеризуется диффузным поражением соединительной ткани и сосудов. При этой патологии обнаруживается увеличение титра аутоантител (IgG), циркулирующих иммунных комплексов, изменение продукции цитокинов, а также дефекты системы комплемента. За счет различных нарушений в иммунной системе создаются условия для персистенции циркулирующих иммунных комплексов в высоких титрах. Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в тканях (в клубочках почки или в сосудах кожи), активируют комплемент, хемотаксис полиморфонуклеарных лейкоцитов, инициируют высвобождение медиаторов воспаления, повреждение сосудов и развитие васкулита. Образование аутоантител к клеткам крови приводит к развитию лейко-, лимфо-, тромбоцитопении и анемии.

Ревматоидный артрит – системное хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов. Начало заболевания связывают со стимуляцией Т-лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты продуцируют цитокины, под влиянием которых стимулируются другие лейкоциты и последними продуцируется большое количество цитокинов и ростовых факторов. Все это приводит к активации фибробластов, остеокластов, пролиферации эндотелиальных клеток и появлению в синовиальной жидкости пораженных суставов иммунных комплексов, в состав которых входит ревматоидный фактор (IgМ, IgА, IgG). В конечном итоге все это приводит к повреждению хряща.