Нарушения обмена пиримидиновых оснований

Пиримидиновые основания включают урацил, цитозин, тимин и минорные основания 5-метилцитозин и 5-оксиметилцитозин. Путь биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов несколько проще, чем у пуринов, но сходен с пуриновым, а на начальной части имеет общие звенья. Как и в пуриновом биосинтезе, свободные основания не образуются в качестве промежуточных продуктов.

Из предшественников с открытой цепью возникает пиримидиновое кольцо, после чего (а не до этого, как у пуринов) к нему подсоединяется D-рибоза. Атомы пиримидинового гексацикла берутся из карбамоил-фосфата и аспарагина с глутамином. Важнейшим промежуточным метаболитом при синтезе пиримидинов служит оротовая кислота, представляющая собой 6-карбоксиурацил. К ней-то и присоединяется рибозный остаток. Эти превращения схематично показаны на рис. 26.

Рис. 26. Пути биосинтеза пиримидинов. Сокращения: ФРПФ — фосфорибозилпирофосфат; ЦТФ — цитидинтрифосфат; УТФ — уридинтрифосфат; УДФ — уридиндифос- фат. Обозначения: 1 — оротатфосфорибозилтрансфераза (ОФРТ), 2 — оротидин-5-фосфат-декарбоксилаза (0-5-ФДК)

Пиримидиновые нуклеотиды входят в состав ДНК и РНК (урацил — только в состав РНК). Кроме того, они, как и пурины, формируют нуклеотидтрифосфаты и нуклеотидпирофосфаты, используемые как макроэргические донаторы, в частности, в транспортных системах, при образовании парных соединений и синтезе сложных липидов.

Катаболизм пиримидинов идет по пути, отображенному на рис. 27, приводя к образованию ß-аминокислот.

Рис. 27. Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов

Клинически важнейшим из нарушений пиримидинового обмена считают наследственную оротацидурию. При данном заболевании нарушен синтез уридина de novo, что превращает этот нормальный метаболит для таких пациентов в незаменимый компонент диеты. Это дефект оротатфосфорибозил-трансферазы (ОФРТ 1 на рис. 26) и оротидин-5’-фосфат-декарбоксилазы (O-5-ФДК 2 на рис. 26 ).

Оба фермента — части белкового комплекса, кодируемого в длинном плече третьей хромосомы, и имеют общий пептид. У детей с данным аутосомно-рецессивным расстройством замедляется рост и возникает тяжелая мегалобластическая анемия, резистентная к витаминотерапии (см. «Патофизиология витаминного обмена»). Имеется лейкопения со сдвигом ядерной формулы нейтрофилов вправо. Отмечается иммунодефицит с поражением, в основном, Т-клеточных функций.

Избыток оротовой кислоты выводится с мочой и, из-за малой растворимости этого метаболита, формирует кристаллурию, причем конкременты могут закупорить даже мочеточники или уретру. Менее значительная оротацидурия, без тяжелого гематологического синдрома, бывает и при дефектах ФРПФ-синтетазы, а также при нарушении цикла мочевины — дефиците орнитин-транскарбамоилазы, как полагают, из-за избытка неметаболизированного карбамоилфосфата (см. выше «Нарушения конечных этапов обмена белка»).

Лечение подагры аллопуринолом приводит к симптоматической оротацидурии, так как его метаболиты ингибируют 0-5-ФДК.

Как уже указывалось выше, 10% белых и, практически, все монголоиды выделяют с мочой ß-аминоизомасляную кислоту. Аминоизобутиратурия — нейтральная мутация, приводящая к нарушению трансаминирования этой кислоты в метилмалоновый полуальдегид и нарушению катаболизма тимина. Она не влечет никаких болезненных последствий.

Дефект пиримидин-5’-нуклеотидазы проявляется гемолитической анемией, причем, в эритроцитах накапливается избыток неметаболизированных рибонуклеотидов, в основном, цитидиновых и уридиновых, который морфологически проявляет себя в виде базофильной пунктации. Наследственная форма синдрома аутосомно-рецессивна, однако отравление свинцом ингибирует этот фермент и дает такую же гематологическую симптоматику.

Другие нарушения пуринового обмена. Характерную для подагры хроническую уратную нефропатию с исходом во вторично сморщеную почку и хроническую почечную недостаточность не следует смешивать с острой мочекислой обтурационной нефропатией (мочекислый инфаркт). Это осложнение развивается при массированной гиперпродукции мочевой кислоты на фоне сопутствующей дегидратации или ограничения фильтрации. Происходит закупорка собирательных трубок и почечных дистальных сосудов уратами и микротромбами. В тяжелых случаях развивается острая почечная недостаточность.

Синдром типичен для осложнений цитолитической терапии гемобластозов и других неопластических заболеваний, но может последовать и при шокоподобных состояниях, в частности, тяжелой дегидратации, сопряжённой с физической нагрузкой. Для течения собственно подагры это острое нарушение не характерно.

Гипоурикемия — поражает не менее 0,2 % людей. При этом уровень мочевой кислоты в сыворотке аномально низок — до 2 мг/ дл. Данное метаболическое отклонение, само по себе, чаще течет бессимптомно. Не отмечено и каких-либо существенных особенностей интеллектуальной сферы у гипоурикемических индивидов, что находится в противоречии с представлениями о «допинговом» эффекте мочевой кислоты на умственную активность.

Гипоурикемия связана с понижением выработки мочевой кислоты (например, из-за цирроза печени) или, чаще всего, с повышением ее выведения почками. Повышенная экскреция уратов с мочой может быть следствием первичого изолированного дефекта ее реабсорбции или проявляться в структуре более широких нарушений (синдром Фанкони, цистиноз, отравление тяжелыми металлами). Гипоурикемия также бывает следствием несбалансированного парентерального питания с перегрузкой глицином.

Гипоурикемия наступает при дефекте ксантиноксидазы и сочетанном дефиците ксантиноксидазы и сулъфитоксидазы (совокупная примерная частота — 1/45000). Это приводит к накоплению гипоксантина и ксантина, отложению рентгенопрозрачных ксантиновых конкрементов в почках. Могут быть миозит, судороги при физических усилиях и рецидивирующий полиартрит.

Сочетание с сульфитоксидазной недостаточностью менее благоприятно и добавляет в клиническую картину синдрома неврологические нарушения — нистагм, энофтальм, судороги, подвывих хрусталика. Обе мутации аутосомно-рецессивны и связаны с дефицитом молибдензависимого кофактора ксантин-и сульфитоксидазы. Гипоурикемия сопровождает и некоторые наследственные иммунодефициты (табл. 9).

Таблица 9. Редкие наследственные нарушения пуринового обмена

Другие редкие аутосомно-рецессивные нарушения обмена пуринов охарактеризованы ниже в специальной таблице.