Нарушения пуринового обмена

Описание нарушений пуринового обмена постоянно требует отсылок к рис. 22 а все сокращения наименований субстратов и ферментов пуринового метаболизма, равно как и цифровые обозначения в тексте данного раздела, соответствуют подписи к этому рисунку.

Главный клинический синдром, вызванный расстройством пуринового обмена, — это подагра. Под подагрой понимают гетерогенную группу нарушений пуринового метаболизма, проявляющихся выраженной гиперурикемией, приступами артрита (как правило, моносуставного характера), отложением кристаллов моногидрата мочекислого натрия в тканях (подагрические шишки — tophi urici), уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью.

Подагра (среднемировая частота 1,33,7%)— результат крайне выраженного синдрома гиперурикемии (среднемировая частота 2-18 %), то есть повышенного накопления в крови мочевой кислоты. Гиперурикемическим считается уровень выше 420 мкМ/л или 7 мг/дл мочевой кислоты в крови. Каждый миллиграмм мочевой кислоты на децилитр плазмы выше этого уровня существенно повышает пораженность подагрой, особенно, у пожилых (рис. 24).

Рис. 24. Пораженность подагрой у мужчин при различном уровне мочевой кислоты в плазме и разном возрасте (по Халлу-Залокару)

Подагра известна с античных времен. Само ее название восходит к сочетанию греческих слов «нога» и «жестокий». Ф. Рабле оставил столь яркие описания проявлений этого заболевания у героев «Гаргантюа и Пантагрюэля», что создается впечатление о более значительной распространенности подагры в эпоху Ренессанса и барокко, нежели сейчас.

Первым ясно указал на специфичность тканевого отложения урата натрия при этом заболевании классик британской медицины сэр Арчибальд Б. Гаррод в своей статье 1859 г. «Истинная природа и суть подагры». На основании данных патологической анатомии он постулировал, что ураты при подагре откладываются в суставах и вокруг них в 100% случаев и являются не свидетелями или следствием, а патогенетической основой процесса воспаления. Вскоре была создана экспериментальная модель подагры на добровольцах и экспериментальных животных.

Артрит с характерной симптоматикой воспроизводился микро-иньекцией в сустав кристаллов урата натрия (модель К. Фрейдвейлера, 1899). Развивая эти исследования по моделированию подагры, Д. Мак-Карти и Дж. Холландер (1961) установили, что подагрический синовиит развивается у подопытных животных при условии взаимодействия лейкоцитов и любых кристаллов, подобных уратам натрия по физико-химическим свойствам (обладающих полианионной поверхностью). Например, урат натрия (моногидрат) мог быть заменен пирофосфатом кальция (дигидратом). Впоследствии было описано заболевание человека, вызванное отложением пирофосфата кальция и артритом, — псевдоподагра или хондрокальциноз.

При хондрокальцинозе, как правило, не поражается излюбленный подагрой I предплюснофаланговый сустав, а артрит носит полисуставной, самоограничивающийся характер. Однако, само взаимодействие лейкоцитов и медиаторов сторожевой полисистемы с кристаллами служит причиной воспаления в обоих случаях. У домашних свиней найден спонтанный аналог подагры — гуаниновая артропатия, механизмы которой также включают взаимодействие кристаллов пуринов и лейкоцитов.

Весьма интересны эпидемиологические и медико-географические аспекты подагры и гиперурикемии. Подагра — полигенное заболевание с пороговым эффектом, определяемым факторами, влияющими на суточный кругооборот пуринов — диетой, приемом алкоголя, физической активностью, локальными геохимическими особенностями. По крайней мере 2 из нескольких аллелей, предрасполагающих к гиперурикемии, находятся в Х-хромосоме (гены гипоксан-тинфосфорибозилтрансферазы, ГФРТ — номер 8 на рис. 22; атак-же фосфорибозилпирофосфат-синтетазы, ФРПФ — номер 1 на рис. 22). Кроме того, эстрогены оказывают антиурикемическое действие. Поэтому 95 % больных подагрой — мужчины (рис. 24).

Подагра — заболевание лиц среднего и пожилого возраста, хотя при наличии моногенных дефектов пуринового обмена она может формироваться ускоренно и поражать молодых.

У коренного населения Новой Зеландии, маори, наивысшая частота подагры в мире — 10 %, а гиперурикемия присутствует более чем у половины маори. Поражённость подагрой сильно повышена у аборигенов Марианских островов (что на севере Микронезии) и у филиппинцев, проживающих в США, но не среди филиппинцев самих Филиппин, где, вероятно, сказывается менее насыщенная пуринами диета. В Европе частота подагры исторически понижалась в периоды войн и бедствий, возрастая в благополучные эпохи повышения жизненного уровня. В Японии частота подагры неуклонно нарастает в послевоенные годы, по мере приближения диеты населения к европейской.

Продукция мочевой кислоты в организме повышается при активации молибденозависимого фермента ФРПФ — синтетазы (рис. 22, 1). Интересно, что регионы с молибденовыми аномалиями имеют сравнительно высокую частоту гиперурикемии. В бывшем СССР наивысшая частота подагры отмечалась в Армении, как раз в тех регионах, где повышено геохимическое содержание молибдена. В США этим же отличаются некоторые районы Дальнего Запада.

Заболеваемость подагрой выше у лиц с нервно-артритическим диатезом, проявления которого сами основаны на действии гиперурикемии (т. I, с. 107-109). Подагра и гиперурикемия чаще встречаются у лиц с высоким социальным и образовательным статусом и в течение нескольких столетий считались «недугом аристократов». Разумеется, дело здесь не только в различиях диеты, которая у обеспеченных слоев населения содержит больше пуринов.

Большое значение имеет влияние самой мочевой кислоты на уровень умственной активности и интеллектуальную работоспособность индивидов. Так как мочевая кислота (тригидроксиксантин) и кофеин (триметилксантин) являются близкими структурными аналогами (см. т. I, стр. 107), то гиперурикемия оказывает определённый допинг-эффект на умственную деятельность.

На обширном статистическом эпидемиологическом материале и в прямых исследованиях по измерению коэффициента интеллекта и уровня мочевой кислоты — показано, что между гиперурикемией и повышенной умственной активностью имеется явная связь. Отечественный генетик В. П. Эфроимсон, основываясь на архивных историях болезни и других исторических документах, обнаружил среди лиц, которых энциклопедии относят к гениям, около 40% носителей достоверных и высоко вероятных признаков гиперурикемии (1984). Подробнее вопрос о связи между гиперурикемией и интеллектуальной активностью рассмотрен в т. I.

В 80 % случаев подагра развивается как первичное заболевание, связанное либо с аддитивно-полигенными нарушениями, либо реже — с моногенными ферментативными дефектами. У остальных пациентов подагрический синдром вторичен по отношению к различным заболеваниям, повышающим продукцию и понижающим экскрецию уратов. С некоторыми расстройствами первичная и вторичная подагра анамнестически ассоциируется наиболее часто.

Связи между ней и сахарным диабетом, гипертензией, атеросклерозом, ГЛП, ожирением, стеатозом печени эпидемиологически столь сильны, а патогенетически — столь многофакторны, что некоторые авторы, начиная с Ж.-П. Камю (1966), считают все эти нарушения проявлениями единого конституционально обусловленного синдрома — так называемого метаболического Х-синдрома или, по современным данным, системного дефекта натрий-водородных трансмембранных противопереносчиков.

Информационные и патохимические аспекты нуклеинового метаболизма. Нуклеиновые кислоты — информационные биополимеры, кодирующие индивидуальный набор генетических программ.

Поэтому еще в разделах, посвященных роли наследственности в определении реактивности организма и значению повреждений программного аппарата клетки в патологии, мы косвенным образом касались нарушений их обмена. В данном томе нуклеиновые кислоты рассматриваются как химические вещества, участники метаболизма — то есть, прежде всего, со структурно-энергетических позиций. С формальной точки зрения, практически, любые болезни, вызванные мутациями, надо считать нарушениями обмена нуклеиновых кислот. Но традиционно под нарушениями нуклеинового метаболизма понимают расстройства синтеза и распада пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Среди пуриновых нарушений самые распространенные и практически значимые — гиперурикемия, поражающая от 2 до 18% населения в разных популяциях, а также результат крайне выраженного гиперурикемического синдрома — подагра, имеющая частоту в разных регионах мира от 0,13%, до почти 10%. Подагра поражает каждого двадцатого пациента с болезнями суставов и лежит в основе 5-8% всех случаев мочекаменной болезни.

Некоторые нарушения обмена пиримидиновых нуклеотидов не менее распространены — например, ß-аминоизобутиратурия наблюдается у 10% европеоидов и, практически, у каждого представителя монголоид ной расы. К счастью, эта мутация по своим последствиям нейтральна.

В связи с большей клинической значимостью расстройств пуринового обмена они обсуждаются первыми.