ТЕОРИИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ИОНИЗИРУЮЩИХ

ИЗЛУЧЕНИЙ

При косвенном действии ионизирующих излучений наиболее выражен процесс радиолиза (радиационного разрушения) воды, потому что вода составляет основу важнейших структур клетки (80...90 %). Именно в воде растворены белки, нуклеиновые кисло­ты, ферменты, гормоны и другие жизненно важные вещества, явля­ющиеся основными компонентами клетки, которым легко может быть передана энергия, первоначально поглощенная водой.

Процесс радиолиза воды совершается в три фазы: в физическую — длится 10^-13...10^-16 с; в фазу первичных физико-химических превра­щений — 10^-6...10^-9с; в фазу химических реакций — 10^-5...10^-6с. Физическая фаза по существу — один из моментов прямого действия ионизирующего излучения на молекулярные и биологические струк­туры клетки.

В физическую фазу происходит взаимодействие ИИ с молекулой воды, в результате чего выбива­ется электрон с внешней орбиты атома и образуется положительно заряженный ион воды: γ→H₂O→ē + H₂O⁺.

«Вырванный» электрон присоединяется к нейтральной молеку­ле воды, образуя отрицательный ион воды: ē + H₂O→ H₂O^-.

При эффекте возбуждения образуется нейтрально заряженная молекула воды с избытком энергии, привнесенной ионизирующим излучением: γ→H₂O→ H₂O*.

Физико-химические свойства ионизированных и возбужденных молекул воды будут отличаться от молекул воды электрически ней­тральных. Продолжительность существования таких молекул очень короткая; они распадаются (диссоциируют), образуя высокореактив­ные свободные радикалы водорода и гидроксила (Н^∙ и ОН^∙);

насту­пает вторая фаза радиолиза воды — фаза первичных физи­ко-химических реакций: H₂O⁺ → Н⁺ + ОН^∙,H₂O^- → Н^∙ +ОН^-,H₂O*→ Н^∙ + ОН^∙.

Гидроксильные радикалы (ОН^∙)— сильные окислители, а ради­кал водорода (Н^∙) — восстановитель. Образование свободных ради­калов может идти и другим путем. Вырванный из молекулы воды под , действием излучения электрон может присоединиться к положительно заряженному иону воды с образованием возбужденной мо­лекулы: : ē + H₂O⁺→ H₂O*.

Избыточная энергия этой молекулы расходуется на ее расщепле­ние с образованием свободных радикалов водорода и гидроксила: H₂O*→ Н^∙ + ОН^∙.

Ионизированная молекула воды (Н₂О⁺) может реагировать с дру­гой нейтральной молекулой воды (Н₂О), в результате чего образует­ся высокореактивный радикал гидроксила (ОН^∙): H₂O⁺ + Н₂О →H₃O⁺ + ОН^∙.

На этом заканчивается физико-химическая фаза

и развивается третья фаза действия ИИ — фаза хими­ческих реакций.

Обладая очень высокой химической активностью за счет нали­чия неспаренного электрона, свободные радикалы взаимодейству­ют друг с другом или с растворенными в воде веществами. Реакции могут идти следующими путями:

рекомбинация, восстановление воды, Н^∙ + ОН^∙ →H₂O,

образование молекул водорода, Н^∙ + Н^∙→ Н₂,

образование молекул воды и выделение кислорода, который является сильным окислителем, ОН^∙ +ОН^∙ →H₂O + O,

образование пероксида водорода, ОН^∙ +ОН^∙ →H₂O₂.

При наличии в среде растворенного кислорода О₂ возможна ре­акция образования гидропероксидов: Н^∙ + О₂→HO₂^∙ (гидропероксидный радикал). Эта реакция указывает на роль кислорода в повреждающем эф­фекте ионизирующего излучения.

Гидропероксиды могут взаимодействовать между собой, образуя пероксиды водорода и высшие пероксиды, которые обладают высо­кой токсичностью, но они очень быстро разлагаются в организме ферментом каталазой на воду и кислород:

HO₂^∙ + HO₂^∙ →H₂O₂ + О₂ ; HO₂^∙ + HO₂^∙ →H₂O₄ (высший пероксид); HO₂^∙ + Н^∙→ H₂O₂.

Появление свободных радикалов и их взаимодействие, составляют этап первичных химических реакций воды и растворенных в ней веществ, а в случаях облучения животных и растений — и биологи­ческих молекул.

Взаимодействие свободных радикалов с органическими и неор­ганическими веществами идет по типу окислительно-восстанови­тельных реакций и составляет эффект непрямого (косвенного) дей­ствия. Величина прямого и непрямого действия в первичных радио­биологических эффектах различных систем неодинаковая. В абсо­лютно чистых сухих веществах будет преобладать прямое, а в слабо-растворенных — косвенное действие радиации. У животных, подан­ным А. М. Кузина, примерно 45 % поглощенной энергии излучения действует непосредственно на молекулярные структуры — прямое действие, а остальные 55 % энергии вызывают непрямое действие.

О различии прямого и косвенного действия радиации на биоло­гические объекты и величине их влияния на развитие лучевого по­ражения, по мнению авторов теории, можно судить по двум фено­менам — эффекту разведения и кислородному эффекту.

Эффект разведения — состояние, при котором абсолютное число поврежденных молекул веществ в слабом растворе не зависит от его концентрации и остается для данной экспозиционной дозы посто­янным, так как в этих конкретных условиях в растворе образуется постоянное количество активированных радикалов.

Кислородный эффект. С повышением концентрации кислорода в окружающей среде и объекте облучения усиливается эффект лучевого поражения, и, наоборот, при понижении концентрации кислорода наблюдается уменьшение степени лучевого поражения. Выраженность кислородного эффекта у разных видов излучений неодинаковая и зависит от их линейной потери энергии (ЛПЭ); с повышением ее эффект уменьшается. При действии излучений с малой плотностью ЛПЭ (гамма- и рентгеновские . лучи) наблюдается наибольший эффект, а при воздействии излуче­ний с высокой ЛПЭ (альфа-частицы) он полностью отсутствует. Кислородный эффект проявляется во всех радиобиологи­ческих реакциях ослаблением или усилением биохимических изме­нений, мутаций у всех биологических объектов (растений и живот­ных) и на всех уровнях их организации — молекулярном, субклеточ­ном, клеточном, тканевом.

В присутствии кислорода происходит значительное усиление косвенного действия продуктов радиолиза воды и низкомолекуляр­ных органических соединений. Свободные радикалы, взаимодей­ствуя с кислородом, образуют гидропероксиды, пероксиды и выс­шие пероксиды, которые оказывают токсическое действие на орга­низм. Стабилизация радикалов ОН^∙ в присутствии кислорода уве­личивает вероятность образования активных свободных радикалов органических веществ, которые присутствуют в облучаемой среде:

RH + ОН^∙→R^∙ + Н₂О. Образовавшиеся свободные радикалы орга­нических веществ в присутствии кислорода будут реагировать с ним, образуя пероксидный радикал (ROO^∙), который, в свою очередь, реа­гируя с любым органическим веществом или молекулами воды, ини­циирует цепную реакцию образования активных свободных ради­калов и гидропероксидов, оказывающих токсическое действие на клетку: R^∙ + О₂→ ROO^∙,ROO^∙ +Н₂О → ROOH + ОН^∙,ROO^∙ +R₁H(орг. в-во) → ROOH + R₁^∙.

Наличие кислорода в облучаемой среде усиливает также прямое действие радиации. При попадании γ-кванта в молекулу орга­нического вещества, так же как и в случае с водой, образуются ак­тивные радикалы в результате ионизации и возбуждения молекул:

γ ~~→ RH + ē → R^∙ + Н⁺,

γ ~~→ RH→ RH^*→ R^∙ + Н^∙.

Эти радикалы, взаимодействуя с кислородом, образуют гидропе­роксиды и пероксиды, которые приводят к глубокому изменению молекул: Н^∙ +О₂ → HO₂^∙ (гидропероксид);

R^∙ + О₂→ ROO^∙ (пероксидный радикал органического вещества).

Кроме того, липиды биомембран под действием ИИ в присутствии кислорода образуют пероксиды и продук­ты их распада (малоновый альдегид и др.). Таким образом, в кисло­родной среде образуется больше токсических веществ; их концент­рация выше, чем объясняет кислородный эффект.

Существует целый ряд гипотез, отражающих преимущественно непрямое действие ионизирующих излучений, т. е. качественную сторону возникновения и развития послелучевых процессов в орга­низме.

Теория липидных радиотоксинов (первичных радиотоксинов и цеп­ных реакций).Впервые часы после облучения в тканях животных образуются ве­щества, которые при последующем введении их интактным живот­ным вызывают гемолиз. Идентификация веществ установила их липидную природу, что дало основание назвать их липидными радио­токсинами (ЛРТ).

Липидные радиотоксины представляют собой лабильный комп­лекс продуктов окисления ненасыщенных кислот, гидропероксидов, альдегидов, эпоксидов и кетонов.

Они вызывают - гемолиз,

-тормо­жение клеточного деления,

-нарушение кроветворения,

-поврежде­ние хромосомного аппарата и др.

Для осуществления цепных реакций необходимы радикалы с большой энергией, достаточной для образования последующих ра­дикалов. В случаях, когда на один радикал образуются два или три, возникает самоускоряющийся процесс, который называют реакци­ей с разветвленными цепями. В организме животных в нормальных условиях низкий уровень окисления биолипидов обусловливают антиокислители — природные антиоксиданты. При лучевом воздей­ствии такое равновесие нарушается вследствие появления большо­го количества радикалов. Автокаталитический режим цепных реак­ций возникает в случаях, когда содержание естественных антиокис­лителей уменьшается на 10... 15 % (А. И. Журавлев). По мере умень­шения числа реакционноспособных молекул в субстрате реакция затухает; при этом снижается количество радикалов и пероксидов и увеличивается выход конечных продуктов

По мнению авторов гипотезы, при облучении вначале поража­ются липиды клеточных мембран, что приводит к нарушению хи­мизма клетки, а затем образующиеся липидные радиотоксины вы­зывают окисление молекул других органических соединений живой ткани.

“Минусы” теории - накопление липидных радио­токсинов количественно не связа­но с ЛПЭ, а ЛПЭ в основном оп­ределяет ОБЭ ионизирующего из­лучения.

Структурно-метаболическая те­ория радиационного поражения.

Ав­тор этой теории — русский уче­ный-радиобиолог А. М. Кузин.

Рис. 1

Ведущая роль в радиационном эффекте отводится нарушениям в кле­точном ядре и биомембранах. Биомембраны играют важную роль в делении клетки. ДНК связана с биомембранами: начало расплетания спирали и синтеза ДНК происходит в точках ее прикрепления к мембране.На поверхности биомембран имеются особые рецепторы, передающие сигналы гормонов через липиды мембран. Липиды мембран, подвер­гаясь воздействию ИИ, в присутствии кисло­рода образуют пероксиды и продукты их распада. Эти изменения при­водят к нарушению проницаемости мембран и важных метаболичес­ких процессов: инактивации ферментов, гормонов, подавлению энер­гетических функций митохондрий и синтеза ДНК и РНК, расстрой­ству управляющих систем и другим тяжелым последствиям.

Таким образом, в структурно-метаболической теории к радиацион­ному поражению ядерных макромолекул как фактору прямого действия согласно теории мишени добавляются нарушение цитоплазматических структур и изменение нормального их функционирования.

А. М. Кузин ввел понятие о веществах, влияющих на геном клет­ки, и назвал их триггер-эффекторами. Под действием различных доз радиации триггер-эффекторы (семихиноны, хиноны, гормоны и др.) в зависимости от их концентрации могут оказывать депрессивное или репрессивное действие на геном клетки.

Свойства ионизирующих излучений:

-ИИ рас­сматривают как неспецифический триггер-эффектор,

- ионизирующие излучения являются постоянными стресс-фактором,

- под влия­нием радиации в организме не возникает принципиально новых хи­мических соединений. Под действием радиации содержание токсических метаболитов увеличи­вается и появляются новые токсические соединения. Первичные радиотоксины образуют большое количество вторичных радиотоксинов, которые играют существенную роль в патогенезе.

В механизме биологического действия ИИ на живые объекты условно можно выделить следующие этапы:

1) первичные физические явления — поглощение энергии излу­чения атомами и молекулами биологического объекта, в результате они могут претерпевать возбуждение, ионизацию или диссоциацию;

2) радиационно-химические процессы, при которых образуются свободные радикалы, взаимодействующие с органическими и неор­ганическими веществами по типу окислительных и восстановитель­ных реакций;

3) биохимические реакции, обусловливающие изменения функ­ций и структур органов и систем и реакций целостного организма.

Рис. 2

Они определяют в конечном итоге механизм развития и специфику патологического процесса.

Структурно-метаболическая теория отличается большей аргумен­тацией и дает более детальное представление о первичных механиз­мах действия радиации на организм, которое в дальнейшем усили­вается нейроэндокринными и гуморальными реакциями, т. е. опо­средованно.