ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ НЕФРИТЫ

Тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) – термин, означающий воспаление канальца и интерстиция почек. Первичный ТИН является редким заболеванием. В Казахстане существует гипердиагностика этого заболевания из-за отсутствия морфологического подтверждения. Также все случаи так называемого «хронического пиелонефрита», диагностируемых без объективных критериев (часто по результатом УЗИ почек), увеличивают распространенность ТИН (см. главу 14). Может быть острое и хроническое течение заболевания. Вторичное поражение тубулоинтерстициального аппарата почек наблюдается при различных заболеваниях почек: при гломерулонефритах или как часть системных заболеваний, также при наследственных заболеваниях.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) может развиться в любом возрасте, составляет около 2-3% при проведении биопсии почек (Clarkson, 2004). Но его частота увеличивается до 10-15% в случаях биопсии, проведенных у пациентов с ОПН.

Этиология. ОТИН наиболее часто связаны с приемом лекарств. Развитие ОТИН не зависит от дозы и длительности терапии. Возможны и другие причины ОТИН. Интервал между воздействием провоцирующего фактора и появлением симптомов колеблется от нескольких часов до месяцев.

Отдельную группу составляет ОТИН с увеитом. В части случаев причину установить не удается (идиопатический ОТИН). Впервые ОТИН был описан Councilman в 1898 г. при исследовании почек больных, умерших от скарлатины и дифтерии. Поскольку почечная ткань была стерильной, было сделано предположение об аллергическом характере интерстициального отека и клеточной инфильтрации. Впоследствии сходная морфологическая картина была обнаружена в интерстиции больных с ОПН, связанной с применением антибиотиков. С развитием антибактериальной терапии снизилась частота ОТИН инфекционной этиологии, но значительно возросло число случаев лекарственного ОТИН.

Причины ОТИН:

1. Лекарства

- НПВП

- Пенициллины, цефалоспорины, рифампицин, сульфаниламиды и др.

- Диуретики

- Аллопуринол

- Ингибиторы протонной помпы и Н₂- блокаторы

- Антиретровирусные и другие антивирусные препараты

2. Инфекции

- Туберкулез

- Легионеллы

- Листерии, йерсиниоз

- Другие бактерии (стрептококки, микоплазма, бруцелла)

- Вирусы (Эпштейн-Барра, ЦМВ, ВК и др.)

- Простейщие, спирохеты, риккетсии

3. Аутоиммунные заболевания

- СКВ

- Синдром Шегрена

- Саркоидоз

- ОТИН с увеитом

Наиболее часто ОТИН вызывают нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, рифампицин), сульфаниламиды (триметоприм-сулфаметоксазол), диуретики (фуросемид, тиазиды), циметидин, антиконвульсанты. Метициллин, являвшийся наиболее частой причиной этого заболевания, во многих странах более не применяется. Рецидив может возникнуть после повторного применения того же препарата или препаратов сходной структуры (например, цефалоспоринов у больных ТИН, вызванным пенициллином) в результате перекрестной реакции. Кроме стрептококковой инфекции, случаи ТИН описаны при иерсиниозе, риккетсиозе, инфекциях, вызванных Mycoplasma pneumonia, Legionella, ЭБП, ЦМВ вирусами, а также ВК (Polyoma) вирусом у больных на иммуносупрессивной терапии, в частности, после пересадки почки.

Патогенез большинства ОТИН иммуноопосредованный, чаще клеточный, реже – гуморальный с отложением антител к базальной мембране канальцев или иммунных комплексов.

Патоморфология. Почки могут быть увеличены в размере. Клубочки и сосуды в норме. Выявляется отек и воспалительная инфильтрация (лимфоциты, моноциты, эозинофилы и плазматические клетки) интерстиция. Редко встречаются гранулемы (туберкулез, саркоидоз, ОТИН с увеитом). Обнаруживаются линейные или гранулерные свечения IgG в базальной мембране канальцев.

Клиника. Характерная классическая триада – лихорадка, сыпь, артралгия, свидетельствует о гиперчувствительности к лекарствам, но наблюдается не всегда. В последние годы реже выявляют и эозинофилию, эозинофилурию. Иногда возможно повышение IgE. Описаны случаи гемолитической анемии. Характерно развитие острых нарушений функций почек. Уровни комплемента, ANA, anti-DNA антител в норме, за исключением вторичного ТИН при аутоиммунных заболеваниях.

Клинические проявления могут варьировать от бессимтомного повышения креатинина до тяжелой ОПН. Мочевой синдром скудный и неспецифичен, обычно выявляют микрогематурию и/или небольшую протеинурию и лейкоцитурию или моча может быть неизмененной. Может определяться транзиторная глюкозурия. Часто наблюдается снижение концентрационной функции почек и развитие полиурии с предшествующей олигурией или без нее, что служит хорошим диагностическим критерием. Неспецифические общие симптомы включают анорексию, тошноту, рвоту и потерю в весе. В некоторых случаях возможно появление болей в пояснице.

ОТИН с увеитом – особый вариант ОТИН, описан у девочек-подростков и молодых женщин. В патогенезе предполагают роль аутоантител к клеткам канальцевого эпителия и радужной оболочки глаз с генетической предрасположенностью. Одновременно или после ОТИН появляется клиника увеита (боль, покраснение, ухудшение зрения). В 20% случаев наблюдаются внутриглазные осложнения, такие как отек зрительного нерва, цистоидный отек макулы, образование задних синехий, хориоретинальных рубцов, катаракты или глаукомы.

Обычно более выражены общие симптомы, такие как головная боль, боли в животе, температура, усталость, потеря в весе. Повышены СОЭ и уровень иммуноглобулинов. При морфологическом исследовании почечной ткани определяется картина ОТИН. Клубочки и сосуды не изменены. Могут быть обнаружены грануломатозные инфильтраты. Данные иммунофлюоресценции и электронной микроскопии неспецифичны. Дифференциальный диагноз проводится прежде всего с синдромом Шегрена и с саркоидозом и является трудным при отсутствии поражения других органов.

Диагноз. Важен тщательно собранный анамнез для выявления причины. Из-за неспецифичности симптомов возможна несвоевременнная диагностика ОТИН. Диагноз ОТИН подтверждается биопсией почки, позволяющей исключить острый тубулярный некроз, БПГН, системные васкулиты и атерматозную эмболию сосудов почек. Необходимость в биопсии отпадает при быстром восстановлении функции почек.

Необходимы иммунологические исследования и исключение роли инфекций.

Лечение. Следует отменить любые препараты, потенциально способные быть причиной заболевания. После отмены препарата вероятно спонтанное выздоровление. В большинстве случаев после лекарственного ОТИН наблюдается выздоровление с полным, реже частичным восстановлением функции почек, даже в тех случаях, когда требуется диализ. Период восстановления функции почек длится от нескольких недель до нескольких месяцев. При ТИНУ восстановление функции почек обычно происходит медленнее, чем при ОТИН без увеита. Прогноз зависит от выраженности тубулоинтерстициального фиброза. При отсутствии признаков восстановления функции почек назначается преднизолон в дозе 1-2мг/кг/ сутки. Иногда лечение начинают с внутривенного введения метилпреднизолона (10мг/кг/сут №3). Эффект от лечения тем лучше, чем раньше начато лечение преднизолоном. Длительность терапии зависит от тяжести заболевания и эффекта от лечения, может длиться от 3-12 недель до 3-6 мес и более. Особой проблемой является ОТИН в сочетании с увеитом, который в отличие от болезни без увеита, часто рецидивирует. При этом дозу снижают медленнее, главным образом с целью предупреждения рецидивов увеита. В таких случаях проводятся повторные курсы стероидтерапии (внутрь и местно), также лечение другими иммуносупрессивными препаратами: ЦсА или азатиоприном. При ТИН инфекционной этиологии необходимо лечение соответствующей инфекции, а также назначение кортикостероидов. Последнее может быть проблематичным из-за возможности неблагоприятного действия иммуносупрессии на течение тяжелого инфекционного заболевания.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН). Первичный ХТИН относится к редким заболеваниям среди причин тХПН. Однако существует много причин, потенциально способных быть причиной ХТИН [9,15]. При этом врачам необходимо помнить о вредном воздействий трав, не прошедших установленных процедур лицензирования. Ошибочное мнение о безопасности лечения травами в последние годы отвергнуто в связи с трагическими исходами нефропатий, вызванных применением китайских трав, содержащих аристолохиевую кислоту, соли тяжелых металлов и т.д [16]. Неверным является существующая практика отождествления диагноза ТИН с состояниями, проявляющимися умеренным синдромом. Среди клинически здоровых молодых людей, призванных в финскую армию, которым была сделана биопсия почки для установления причины изолированного мочевого синдрома, ТИН был выявлен лишь в 1,2% случаев [6].

Этиология ХТИН:

Первичные ХТИН

1. Хронизация ОТИН

2. Лекарства

• Аналгетическая нефропатия

• Аминогликозиды

• Амфотерицин

• Антивирусные препараты

• Ингибиторы кальцинейрина

• Рентгеноконтрастные вещества

• Китайские и другие лечебные травы (в частности, используемые для снижения веса), БАД

• Препараты лития

• Длительный прием диуретиков (гипокалиемическая нефропатия)

3. Тяжелые металлы

• Интоксикация свинцом

• Интоксикация кадмием

• Ртуть

4. Наследственные ХТИН

• Нефронофтиз Фанкони

• Медуллярнокистозная болезнь

Причиной ХТИН может являться интоксикация тяжелыми металлами, такими как свинец и кадмий. Хроническое (от 5 до 30 лет) отравление свинцом вызывает прогрессирующую тубулярную атрофию и интерстициальный фиброз, а также подагру, связанную с гиперурикемией. Повреждение почек развивается в результате аккумуляции свинца в клетках проксимальных канальцев. Отравление кадмием приводит к тубулярной дисфункции, нефролитиазу и интерстициальному поражению.

Важной причиной ХТИН является нефротоксическое действие лекарственных препаратов. К ним относятся аминогликозиды, амфотерицин В, антивирусные препараты, в частности, ацикловир, ингибиторы кальцинейрина, рентгеноконтрастные вещества и др. Большинство из них первично вызывает повреждение проксимальных канальцев (амфотерицин также и дистального отдела), которое варьирует от минимального до острого тубулярного некроза с дальнейшим вовлечением интерстиция. Повреждение канальцев и интерстиция происходит также путем вазоконстрикции. Факторами риска для развития выраженного нефротоксического эффекта препаратов являются уменьшение внутрисосудистого объема, наличие почечной недостаточности, высокая доза или быстрое внутривенное введение или длительное применение препарата, а также одновременное применение другого нефротоксического агента. Нефротоксичность CsA и такролимуса, используемых после трансплантации органов, а также у больных со стероидзависимым или резистентным нефротическим синдромом, зависит от дозы и обратима, за исключением случаев длительного применения. Длительное применение анальгетиков (ацетоминофен, аспирин, фенацетин, НСПВП) в высокой дозе приводит к анальгетической нефропатии, заболеванию, которое проявляется ХТИН с медленно прогрессирующей XПН и повторными эпизодами папиллярного некроза. Хотя заболевание наблюдается в основном у взрослых, описаны отдельные случаи и среди подростков. Нефротоксичность повышается при одновременном применении двух анальгетиков или их сочетании с кодеином и кофеином. Наилучшими диагностическими критериями являются двухстороннее уменьшение размеров почек, неровные контуры и папиллярные кальцификаты.

Вторичные ХТИН

• Гломерулонефриты, системные васкулиты, СКВ

• Рефлюкс- нефропатия

• Обструктивная уропатия

• Миелома

• Лимфома (лейкоз)

• Синдром Шегрена

• Саркоидоз

• Туберкулез