ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИХ ВАСКУЛИТАХ

Криоглобулины – это иммуноглобулины (ИГ), которые выпадают в осадок при температуре ниже 37°С и растворяются при нагревании. Они появляются в крови при разных заболеваниях. Отличаются 3 типа, в зависимости от состава ИГ. Криоглобулины 1 типа состоят из моноклональных белков IgG или IgМ, выявляются у пациентов с плазмацитарными заболеваниями – миелома, лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема. Криоглобулины 2 и 3 типов называются смешанными, так как в их составе имеются два вида ИГ – моноклональный IgМ и поликлональный IgG при 2 типе, поликлональные IgМ и IgG при 3 типе. Примерно у трети пациентов с криоглобулинемией (в основном 2 типа) устанавливают так называемую «эссенциальную смешанную криоглобулинемию» с типичной картиной системного васкулита, симптомы у которых связаны с наличием этих белков. У больных с эссенциальной смешанной криоглобулинемией, как правило, поражаются клубочки.

Этиология и патогенез смешанной криоглобулинемии. Термин «эссенциальный» является условным. В настоящее время показана роль вирусных инфекций, в первую очередь, инфекции ВГС. 2 тип криоглобулинемии (КГЕ) часто ассоциируется с инфекцией ВГС или аутоиммунными заболеваниями. Вследствие действия инфекции ВГС В-лимфоциты становятся резистентными к апоптозу и повышается продукция аутоантител. Моноклональные аутоантитела IgМ представляют собой ревматоидный фактор и взаимодействуют с Fc-фрагментами других ИГ. В результате происходит образование криоглобулинов 2 типа. Происходит отложение криоглобулинов в стенке мелких сосудов, в том числе и в капиллярах клубочков. Чаще и тяжелее поражаются почки при 2 типе криоглобулинов. В отличие от 3 типа, когда почечные проявления неспецифичны, при 2 типе криоглобулинемии развивается особый вариант ГН – криоглобулинемический. У пациентов КГЕ 3 типа находят низкие концентрации криоглобулинов. Они также выявляются в ассоциации с ВГС или аутоиммунными заболеваниями. Предполагается, что 3 тип КГЕ со временем эволюционирует во 2 тип с ВГС.

Морфология. Выявляются диффузные пролиферативные изменения в клубочках. КГЕ-нефрит является вариантом МПГН 1 типа, ассоциированного исключительно со 2 типом смешанной КГЕ. Он имеет некоторые отличительные признаки: при СМ и ЭМ подтверждается наличие крупных организованных депозитов в просвете капилляров или субэндотелиально. При ИФ обнаруживаются Ig G, C3 (внутрисосудистый тромб), депозиты в мезангии. В большинстве случаев имеются депозиты С3. Двухконтурность ГБМ при криоглобулинемическом МПГН более выражена, чем при идиопатическом МПГН 1 типа (см. главу 4.4).

Клиническая картина. Описаны многочисленные внепочечные проявления криоглобулинемического васкулита, в том числе артралгии, пальпируемая пурпура на коже нижних конечностей, иногда с изъязвлениями, синдром Рейно, периферическая полинейропатия. Возможны проявления абдоминального синдрома, гепатоспленомегалия. Из внутренних органов чаще всего поражаются почки (35-50% пациентов), как правило, развивается ГН. Признаки поражения почек при смешанной КГЕ обычно проявляются достаточно поздно, спустя несколько месяцев или лет после появления первых симптомов. В редких случаях развитие ГН может опережать другие проявления васкулита. ГН проявляется протеинурией, гематурией, иногда НС. Возможен дебют с БПГН. У пациентов с криоглобулинемическим ГН отмечается раннее развитие АГ тяжелой степени.

Диагноз. Диагноз основывается на:

• типичных изменениях при СМ, ИФ, ЭМ почечного биоптата;

• явных нарушениях в системе комплемента (снижение С4, С1q при нормальном уровне С3 в крови);

• наличии КГ в сыворотке крови;

• наличии маркеров ВГС (антитела и РНК), которое имеет большое диагностическое значение.

Лечение. Предлагается лечение плазмаферезом и ритуксимабом. В отсутствие последнего используют циклофосфамид в сочетании с метилпреднизолоном в/в. Показано проведение противовирусной терапии (см. главу 4.4)

БОЛЕЗНЬ ГУДПАСЧЕРА

Синдром Гудпасчера – заболевание ГБМ, редко возникающий легочно-почечный синдром в виде сочетания быстропрогрессирующего гломерулонефрита с легочным кровотечением. Описаны чаще у больных в Европе, поражает две группы людей: мужчин в возрасте 20-30 лет или женщин и мужчин старше 60 лет.

Патогенез. Вызывает заболевание анти- ГБМ- антитела IgG, действие которых направлено против альфа 3 цепи коллагена IV типа (в мембранах клубочков и альвеол).

Триггерами являются курение и другие факторы, которые подвергают нарушениям антигенетические эпитопы на нормальном «спрятанном» альфа 3 цепи. Образуются анти-ГБМ антитела, активируется комплемент, что ведет к повреждению.

Симптомы могут развиться постепенно (месяцы-годы) или резко фульминатным легочным кровотечением и почечной недостаточностью. У некоторых пациентов развиваются профузные легочные кровотечения и дыхательная недостаточность, требующие интубации (обычно у курильщиков).

Могут возникнуть потеря в весе и лихорадка. Частыми симптомами являются нарушение дыхания или кашель, обычно непродуктивный с прожилками кровянистых пятен или истинное кровохарканье. В анализах мочи появляются гематурия и протеинурия.

Обследование: микроскопическое исследование мочи (эритроциты, цилиндры), 24 часовая протеинурия, исследование на альбуминурию, тест на функцию печени, ОАК (снижение уровня гемоглобина). Комплементы в норме. АНЦА – в 25% встречается двойной позитивный результат, в таких случаях надо лечить как анти-ГБМ, но ожидать лучшего исхода. Титр анти-ГБМ: метод иммунофлурессценции антител. Рентгенография легких. Газовый состав крови (снижение парциального давления кислорода). Рекомендуется провести нефробиопсию.

Гистология: фокальный и сегментарный некротизирующий полулунный гломерулонефрит. Боуменова капсула может быть разорвана. ИФ показывает, что депозиты в стенках капилляров окрашиваются в одинаковый цвет и для анти-ГБМ (IgG), и для С3.

Лечение: олигоанурия (меньше 200 мл/день) и повышение креатинина более 500 мкмоль/л подразумевает тяжелое повреждение клубочков с полулуниями и плохой почечный прогноз. Несмотря на диализ, очень редко возникает восстановление почек. Терапия должна включать:

1. Пульс-терапию метилпреднизалоном 0,5 – 1 г в день в течение 3 дней. Затем продолжают преднизолон перорально 1 мг/кг/ день (до максимума в 80 мг)

2. Циклофосфамид 1-2 мг/кг/ день (до максимума 150 мг)

Продолжительность лечения ПЗ+циклофосфамид до 3-6 месяцев. Диализ продолжается, несмотря на небольшой успех для почек.

3. Ежедневный обмен плазмы 8-10 раз в течение меньше, чем за 2 недели (объемом 4л в день, ²/₃ 5% человеческого альбумина, ¹/₃ СЗП). Контролируется титр анти-ГБМ антител в каждую неделю для оценки успеха в лечении.

Лечение легочного кровотечения:

Дифференцировать легочной отек от легочного кровотечения может быть затруднено. Поэтому соблюдают следующие правила:

1. Всегда стремиться «высушить» такого пациента.

2. Проводить интенсивную терапию со строгим мониторингом за балансом жидкости.

3. При необходимости проводить интубацию, вентиляцию.

4. Во всех выше описанных случаях необходимо раннее проведение плазмообмена.

Лечение продолжают до тех пор, пока анти-ГБМ титры не станут отрицательными. Это может занять 12-14 недель, но может быть очень быстрым, если проводить плазмообмен. При своевременной терапии болезнь редко возвращается и нет необходимости в длительной поддерживающей иммуносупессии. Исключение составляет курение, так как оно может стать причиной рецидива.

Трансплантация почки – лучшее лечение для конечной стадии почечного заболевания при болезни Гудпасчера. Она должна проводится после 6 месяцев после получения отрицательного титра анти-ГБМ- антител. Де-ново анти-ГБМ заболевание может стать причиной потери трансплантированного органа у пациентов с синдромом Альпорта, получивших трансплантат.