Ароматические амины

<13 14 151617 18 19 >

Этот класс канцерогенов является достаточно хорошо изученным. Некоторые структуры даны на рис. 22. Токсичность ариламинов в основном обусловлена их гидроксилированием. При естественном уровне ариламинов их гидроксилирование не представляет угрозы для организма, тогда как люди, получающие дозы ариламина, превышающие критический уровень (несколько грамм), ежедневно составляют группу риска с возможностью появления рака почек через несколько лет. Первое прямое доказательство, что метаболиты канцерогена являются более канцерогенными, чем исходная молекула, было продемонстрировано учеными Миллер на примере 2-флуоренилацетамида. Они показали, что N-гидроксилированный метаболит этого канцерогена обладал гораздо более высоким канцерогенным потенциалом, чем 2-флуоренилацетамид и гидроксилированные по кольцу метаболиты. К настоящему времени общепринято считать, что N-гидроксилирование широкого круга канцерогенных N-замещенных ароматических соединений является путем активации этих соединений. Среди этого класса соединений достаточно хорошо изучен метаболизм канцерогенного ацетиламинофлуорена (рис. 23). Канцерогенный эффект этого соединения осуществляется через образование реактивного метаболита N-гидрокси-ацетиламинофлуорена, тогда как окисление по углеродным атомам кольца представляет путь детоксификации. Исследования канцерогенности других ароматических аминов, таких как 4-аминобифенил, 2-нафтиламин и бензидин показали, что их метаболиты, образующиеся в результате окисления цитохромом Р450 1А, могут взаимодействовать с ДНК. N-гидроксилирование азобензолов осуществляется цитохромом Р450 CYP1А2, который конститутивно экспрессируется в печени, являющейся органом-мишенью для этого класса канцерогенов

Рис. 23. Метаболизм 2-ацетиламинофлуорена

Афлатоксин В1

Афлатоксины – ядовитые вещества, вырабатываемые плесневыми грибами, главным образом Aspergillus, оказывают токсическое действие на печень некоторых видов млекопитающих, птиц, рыб. Афлатоксин В1 – продукт жизнедеятельности плесневого гриба Aspergillus flavus, который размножается на зерне при высокой влажности и теплых условиях. Это вещество считается одним из факторов гепатоцеллюлярной карциномы человека - опухоли, появляющейся с большой частотой в некоторых регионах земного шара (Китай, Мозамбик, Сенегал, Мексика). Географические вариации появления этой болезни коррелировали с различиями в экспозиции некоторыми потенциальными этиологическими агентами, такими как вирус гепатита В, химические канцерогены, включая пищевые микотоксины, а также алкогольный цирроз печени, причем хроническая инфекция вирусом гепатита В и экспозиция афлатоксином В1 представляют синергический фактор риска. Недавно была показана мутация в 249 кодоне гена р53 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека, вызванной приемом пищи, содержащей афлатоксин В1, причем частота этой мутации составляла около 50%. Эта мутация была обнаружена и в образцах печени здоровых людей, проживающих в областях с повышенным содержанием этого токсина, из чего был сделан вывод о том, что данное молекулярное событие возникает на ранних стадиях развития гепатоцеллюлярной карциномы. Было также доказано, что развитие цитотоксических и генотоксических эффектов афлатоксина В1 происходит лишь после его биоактивации цитохромом Р450. Некоторые цитохромы Р450 человека, такие как CYP1A2, CYP 2A6, CYP2B6 и CYP3A4 метаболизируют этот токсин в реакции эпоксидирования двойной связи терминального фуранового кольца, в результате чего образуется электрофильный метаболит, способный алкилировать нуклеиновые кислоты. Метаболизм этого микотоксина представлен на рис. 42.