Некоторые аспекты генетической устойчивости организма хозяина к паразитарным инвазиям

Паразитарные болезни являются многофакторными и зависят от генетического полиморфизма хозяина, окружающей среды, генетической вариабельности паразитов. При изучении генетических аспектов устойчивости организма хозяина к паразитам необходимо учитывать генетически обусловленный полиморфизм иммунных реакций в разных стадиях инвазии. Другими важными аспектами являются изучение патогенеза заболевания и выявление генных локусов, ассоциированных с устойчивостью и снижением патогенных реакций организма.

Огромное значение в восприимчивости человека к паразитарным заболеваниям имеет его генетическая конституция. Например, лица с группой крови II(A) наиболее восприимчивы к лямблиозу.

Роль генетики была впервые оценена на экспериментальных моделях, в которых изменения окружающей среды можно проконтролировать и измерить. Исследования на животных позволили открыть самый интересный ген NRAMP1, который, по-видимому, играет важную роль в формировании врожденного иммунитета против внутриклеточных патогенов.

Исследования в области генетики человека и изучение чувствительности к паразитарным заболеваниям начались с наблюдения значительного преобладания мутантных аллелей некоего гена на территории, высокоэндемичной по малярии. Появилась гипотеза, в соответствии с которой эти аллели защищали от тяжелой малярии. Это наблюдение было затем подтверждено результатами исследований на контрольных популяциях. Благодаря применению подобных стратегий было продемонстрировано, что определенные гаплотипы HLA (human lymphocyte antigens - антигены лимфоцитов человека) и определенные аллели TNF-a (tumor necrosis factor - фактор некроза опухоли) также модифицировали восприимчивость хозяина к малярии.

В недавних исследованиях на популяции инфицированных шистосомами были использованы преимущества новых методов эпидемиологии и генетики, которые позволяют осуществить интегрированную и одновременную оценку роли окружающей среды и хозяинспецифических факторов в контроле инфицирования и заболевания. Эта работа позволила открыть два главных локуса, один из которых контролировал уровень инфекции, а другой - развитие болезни.

Согласно давно утвержденному постулату (правило Фаренгольца), специализация паразита и хозяина происходит в определенной степени синхронно, поддерживая симбиотические взаимоотношения в системе пара- зит-хозин.

Паразит, вызывающий малярию человека, Plasmodium falciparum,является древней формой, дивергировавшей от паразита шимпанзе P. reichenowi около 5-7 млн лет назад, приблизительно в то время, когда дивергировали человек и шимпанзе.

Виды Schistosoma mansoni, S. japonicum и S. haematobium вызывают паразитарное заболевание шистосомоз, который является одной из основных проблем общественного здравоохранения, если учесть, что в мире поражены более 200 млн человек. Подобно малярийным паразитам, шистосомы как члены группы, которая дивергировала от многоклеточных, также представляют собой древние формы.

В эпидемиологии паразитарных болезней уже давно дискутируется вопрос: каким образом большинство лиц популяции, живущей в районе, эндемичном по данному (или нескольким) паразитарному заболеванию, может быть инфицировано, но при этом лишь небольшая часть данной популяции будет иметь клинические проявления болезни и только у немногих инфекция окажется угрожающей для жизни? Наблюдаемые явления - наиболее веское подтверждение эволюции успешных взаимоотношений в системе паразит-хозяин, которые также предполагают естественную вариабельность внутри популяций, повышающую в некоторой степени риск наряду с защитой.

В случае филярий или шистосом лица из эндемичных районов будут инфицироваться в течение жизни в результате длительной экспозиции и невозможности приобрести защитный иммунитет. Иммунитет хозяина обычно вырабатывается медленно и почти не бывает полным.

Что касается такого вирулентного паразита, как P. falciparum,распространенного в районах Африки к югу от Сахары, то и в этом случае тяжелые заболевания и смертельные исходы наблюдаются редко, несмотря на большую популяцию хозяев, стабильную трансмиссию и широкую эндемичность. В подобном окружении большинство детей инфицируются после приобретения пассивного иммунитета, переданного матерью, но тяжесть инфекции частично контролируется иммунным ответом хозяина, ведущим к хронической асимптоматической паразитемии и мутациям, когда большинство детей являются носителями паразитов. Это не означает, что внедрение смертельно опасного паразита P. falciparum остается без последствий, так как в Африке в результате его внедрения ежегодно умирают около 1 млн детей.

Паразиты тесно связаны с иммунными и эндокринными сигналами, необходимыми для их собственного развития. Рост и репродукция S. mansoni зависят от цитокинов хозяина. Стероидные и тиреоидные гормоны хозяина влияют на рост, метаболизм и созревание паразита in vitro.

Эти паразиты успешно эволюционировали благодаря «разумному» поддержанию ими инфекции их переносчиков и хозяев-млекопитающих для выживания. Выживание паразитов постоянно находится под угрозой функционального иммунного ответа переносчиков и хозяев. Иммунологическое окружение приводит к развитию сложных механизмов для уклонения от иммунитета. Способность избежать влияния адаптационного гуморального и клеточного иммунитета хозяина (промежуточного и окончательного) различается между внеклеточными паразитами (гельминтами) и простейшими и в определенной степени диктуется их репродуктивными особенностями и клеточными циклами.

Механизмы защиты внеклеточных паразитов нацелены в первую очередь против гуморальных эффекторных механизмов (система комплемента -complement lysis), тогда как механизмы внутриклеточных простейших нацелены на выработку устойчивости к токсичным метаболитам и ферментам лизосом. Самые простые способы уклонения - это те, при которых паразит избегает антител хозяина, принимая внутриклеточный образ жизни (Toxoplasma gondii, виды Leishmania, Trypanosoma cruzi), или при которых жизненные стадии протекают в клетках печени и крови, например, в случае малярии.

Сложность и уровень уклонения включают, например, клональные антигенные вариации поверхностных белков красных кровяных клеток, выработанных паразитом [например, мембранный белок-1 эритроцита, вырабатываемый Plasmodium falciparum (Pf EMP1)].

Ген семейства Var, который кодирует Pf EMP1, особенно вариабелен по нуклеотидной последовательности. Из 14 хромосом генома малярийного плазмодия 4 содержат по крайней мере 1 член этого семейства генов. Поверхностные антигены являются важным механизмом уклонения у внеклеточных паразитов и включают трансмембранные антигены поверхности лейкоцитов и тканеспецифичные трансплантационные антигены, идентифицированные у S. japоnicum.

Иммунная система хозяина может быть «обманута» и, следовательно, иммунной атаки можно избежать путем молекулярной мимикрии - явления, при котором паразит имеет общие антигены с хозяином и пытается сопротивляться иммунным реакциям или ингибировать их.

Конвергентная эволюция тропомиозинов 1 и 2 S. mansoni и их промежуточного хозяина Biomphalaria glabrata, которые имеют ~63 % гомологию, является, как предполагают, одной из форм молекулярной мимикрии. Тропомиозин принадлежит к семейству белков, связанных с сократительной активностью актина и миозина. Он повсеместно экспрессируется у беспозвоночных и позвоночных, но существует много изоформ, которые различаются структурно и функционально. Показана относительно высокая степень гомологии и функционального сходства между тропомиозином филогенетически отдаленных видов, включая гельминтов (S. mansoni, O. volvulus, Brugia pahangi).

В плане клинической иммунологии интерес представляет высококонсервативный мышечный белок тропомиозин как кросс-реактивный белок между многими общими аллергенами, включая клещей, креветок и насекомых. Предполагается, что «общая аллергия» к насекомым может развиваться у людей, которые раньше были сенсибилизированы одним или несколькими насекомыми, и что аллергенное сходство, возможно, распространяется на других членистоногих, не являющихся насекомыми.

Особое внимание было уделено гомологичным антигенам у домашних тараканов (Blatta germanica и Periplaneta аmericana) и клещей домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus и D. farinae), поскольку они играют очень важную роль в заболевании аллергией.

В то время как врожденный иммунитет представляет собой самую древнюю систему защиты человека от патогенных микроорганизмов и, по-видимому, является основным и консервативным оружием у паразитов, при анализе сравнительной и функциональной геномики врожденной иммунной системы Anopheles gambiae, одного из видов комаров - промежуточных хозяев малярийных плазмодиев, многие компоненты сигнальных путей иммунной системы оказались очень консервативными уA. gambiae и их очень дальнего родственника Drosophila, несмотря на дивергенцию этих двух насекомых от общего предка около 250 млн лет назад.

Изучение данных о геномной последовательности P. falciparum, наиболее опасного для жизни из четырех видов Plasmodium, поражающих человека, показало, что геном этого вида состоит из 23 тыс. пар нуклеотидов. Из них значительная часть ассоциируется с иммунным уклонением и взаимодействием в системе паразит-хозяин и почти ²/₃ генома, по-видимому, уникальны для Plasmodium. Напротив, геном Schistosomaпредставлен относительно большим числом генов (≈ 15 000), при этом их существенная часть (≈ 65 %) гомологична известным и высококонсервативным генам.

Примечательно для иммуногенетики выявление многих рецепторов, кодируемых генами паразита, которые являются высогомологичными их хозяину - млекопитающему. К ним относятся инсулиновый, прогестероновый, цитокиновые рецепторы. Гомологии с человеческими цитокиновыми факторами ингибирования миграции макрофагов (MIF), которые модифицируют активность моноцитов и макрофагов человека, были обнаружены как у P. falciparum, так и у более сложных внеклеточных паразитов Wuchereria bancrofti, Onchocerca уо1уШш и Brugia malayi.

Интересные гомологии в геноме шистосом включают белок Clg комплемента, инсулиноподобный рецептор, инсулиноподобный белок, связывающий факторы роста, и семейство фактора некроза опухоли, так же как гомологии генов, связанных с В- и Т-лимфоцитами, такими как фактор усиления образования пре-В-клеток (PBEF).

Высокая степень гомологии последовательностей и структурные сходства были показаны для лектинов С-типа (C-TLs) человека и гельминтов. Одно из объяснений этого заключается в том, что гормоны хозяина являются ключевым механизмом в поддержании развития и созревания гельминта, включая половое развитие.

Разные формы гемоглобинопатии (талассемии, серповидно-клеточная анемия и др.), а также дефицит эритроцитарного фермента глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы обеспечивают устойчивость к малярии. Так, известно, что в эритроцитах людей, гетерозиготных по гену серповидно-клеточной анемии, развитие малярийных плазмодиев происходит быстрее, что приводит к преждевременному образованию гаметоцитов и способствует ускоренному выведению паразитов из крови.

Большое значение имеют генотипические особенности паразита ихозяи- на. У носителей гемоглобинов S, С, Е редко наблюдается тяжелая клиническая симптоматика тропической малярии. Низкая летальность от тропической малярии отмечена среди лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидро- геназы и носителей генов талассемии. Отсутствие антигена Даффи на эритроцитах коренных жителей западной части Экваториальной Африки делает эту популяцию полностью невосприимчивой к Plasmodium vivax.

Не все рассмотренные примеры можно в настоящее время объяснить. Некоторые известны как эмпирические факты, однако они убеждают в необходимости индивидуальной работы врача с больными, страдающими паразитарными заболеваниями, и делают необходимым дальнейшее изучение факторов восприимчивости человека к паразитам.

Защита хозяина от паразитарной инвазии обеспечивается главным образом иммунными механизмами. Иммунные реакции хозяина возникают в ответ на действие антигенов двух разных типов: входящих в состав организма паразита и выделяемых паразитами в окружающую среду.

Антигены первого типа, кроме входящих в состав покровов, высвобождаются только после гибели паразитов. Они очень многообразны, но у многих, особенно родственных форм, часто бывают сходными, поэтому антитела к этим антигенам обладают слабой специфичностью. Антигены покровов разнообразны и специфичны. Часто они имеют гликопротеиновую природу и на разных этапах жизненного цикла паразитов могут меняться, поэтому выработка иммунитета к ним затруднена.

Антигены второго типа специфичны. Это компоненты слюны кровососущих паразитов, ферменты, выделяемые различными железами гельминтов.

Иммунная защита от многоклеточных паразитов существенно усложняется многоступенчатостью циклов их развития, в которых каждая стадия может вырабатывать свой антигенный комплекс. К тому моменту, когда хозяин приобретает к нему иммунитет, паразит вступает в следующую стадию развития и меняет свой антигенный состав.

Простейшие, обитающие вне клеток, покрываются антителами и в таком виде теряют подвижность, при этом облегчается их захват макрофага-

ми. В некоторых случаях антитела обеспечивают агглютинацию (склеивание) паразитов, которые после этого гибнут. Внутриклеточные паразиты, обитающие в макрофагах, - лейшмании, токсоплазма - в случае активации макрофагов антителами могут перевариваться в месте пребывания. Против многоклеточных паразитов эти механизмы иммунной защиты не действуют.

Антитела не прикрепляются к неповрежденным покровам гельминтов, поэтому иммунитет при гельминтозных заболеваниях частичный (и как следствие нестойкий) и действует в основном против личинок: развитие мигрирующих личинок червей в присутствии антител замедляется или прекращается. Некоторые типы лейкоцитов, в частности эозинофилы, способны прикрепляться к мигрирующим личинкам. Поверхность тела личинок при этом повреждается лизосомальными ферментами, что облегчает контакт тканей с антителами и часто приводит к гибели личинок. Гельминты, прикрепляющиеся к стенке кишки, могут подвергаться воздействию механизмов клеточного иммунитета в слизистой оболочке, при этом вследствие перистальтики кишечника гельминты выбрасываются во внешнюю среду.

При многих паразитарных заболеваниях между хозяином и паразитом устанавливаются компромиссные взаимоотношения: хозяин адаптируется к обитанию в его организме небольшого количества паразитов, а их существование в организме хозяина создает состояние иммунитета, препятствующего выживанию личинок, вновь попадающих в организм больного. Такое состояние называют нестерильным иммунитетом. В сохранении нестерильного иммунитета хозяин заинтересован не только потому, что он препятствует усилению инвазии, но и потому, что в случае гибели паразита нередко возникают серьезные тканевые реакции, способные привести к гибели хозяина. Примером таких реакций являются местные и общие осложнения после гибели личинок филярий в лимфатических узлах и глазах, а также цистицерков свиного цепня в головном мозге. Пока паразиты живы, такие реакции вообще не проявляются, поэтому во многих случаях система паразит - хозяин долгое время остается равновесной.