Этиологические факторы стеатоза и неалкогольного стеатогепатита

Патогенез.

Патогенез стеатоза печени и НАСГ недостаточно изучен. Принято считать, что стеатоз печени является ступенью, предшествующей развитию стеатогепатита. Ряд исследователей выражает сомнение, что избыточное накопление липидов как таковое может быть причиной вторичного воспаления, поскольку выраженному стеатозу печени не всегда сопутствуют явления гепатита.

Избыточное накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах и звездчатых клетках) может быть следствием:

· Повышения поступления свободных жирных кислот в печень;

· Снижения скорости β-окисления свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях печени;

· Повышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени;

· Снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и экспорта триглицеридов в составе ЛПОНП.

Предполагают, что, независимо от причин развития стеатоза, в основе воспалительно-некротических изменений в печени лежат универсальные механизмы. Будучи высокореактогенными соединениями, СЖК служат субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ сопровождается повреждением митохондрий, лизосом, клеточных мембран. Продукты ПОЛ стимулируют коллагенообразование, образование телец Мэллори (агрегатов мономеров цитокератина).

Существует противоположная гипотеза, согласно которой воспалительные изменения, индуцируемые неизвестными стимулами, вызывают дисфункцию гепатоцитов с развитием жировой дистрофии.

Первичный НАСГ. У пациентов с избыточной массой тела имеются более выраженные запасы СЖК в организме, и нередко повышенное содержание СЖК в плазме крови. Кроме того, для этой категории больных достаточно характерна пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину. Уровень инсулина крови нередко повышен. Инсулин активизирует синтез СЖК и триглицеридов, снижает скорость бета-окисления СЖК в печени и секрецию липидов в кровоток. Таким образом, при синдроме резистентности к инсулину содержание жира в органе может возрастать.

Вторичный НАСГ. Механизм развития стеатогепатита как осложнения длительного тотального парентерального питания остается неизвестным.

При синдроме мальабсорбции патогенетическое значение имеют дефицит поступления пищевых факторов (метионина, холина, необходимых для синтеза лецитина, обеспечивающего тонкое диспергирование липидов в клетке), а также быстрое похудание (повышенная мобилизация СЖК из жировых депо).

Исследованы некоторые механизмы развития вторичного лекарственного НАСГ. В качестве примеров можно привести следующие.

В метаболизме аспирина и вальпроата натрия участвует коэнзим А – катализатор бета-окисления СЖК. При применении данных препаратов возможно развитие «перераспределительного дефицита» коэнзима А.

Тетрациклин, помимо подавляющего влияния на бета-окисление СЖК, нарушает секрецию триглицеридов гепатоцитами.

Амиодарон (кордарон) не только угнетает бета-окисление в митохондриях (приводит к накоплению субстратов ПОЛ), но и нарушает процесс переноса электронов в дыхательной цепи, способствуя формированию активных форм кислорода. Поэтому гепатотоксичное влияние амиодарона обычно не ограничивается стеатозом, и выражается в развитии НАСГ.

Эстрогены вызывают ультраструктурные изменения митохондрий, с подавлением процессов бета-окисления.

Генетическая предрасположенность к развитию НАСГ также связана с накоплением потенциально токсичных СЖК в цитоплазме в результате дефектов бета-окисления, обусловленного нарушением захвата карнитина гепатоцитом, «челночного механизма» переноса жирных кислот в митохондрии (протекающего с участием ряда ферментов и карнитина), дисфункцией какого-либо звена мультиферментного комплекса бета-окисления.