Патогенез (механизмы повреждения печени).

1. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием как АДГ, так и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. К основным этим эффектам относятся:

• усиление перекисного окисления липидов;
• нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях;
• подавление репарации ДНК;
• нарушение функции микротрубочек;
• образование комплекса с белками;
• стимуляция продукции супероксида нейтрофилами;
• активация комплемента;
• стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функций важнейшего структурного компонента клеточных мембран – фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящим название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функций ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцидов.

На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза – программированной смерти клеток.

2. Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД⁺ и увеличение соотношения НАД×Н/НАД. Это приводит к повышенному синтезу глицеро-3-фосфата и усилению эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД×Н сопровождается снижением скорости бета-окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

3. Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных «виновников» указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

4. Повышение клеточного редокс-потенциала.Увеличение соотношения НАД×Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

5. Гипоксия и фиброз. Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (ТФР-b). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.

6. Иммунные механизмы.Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков.

Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам). Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8^-лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.

У больных АБП также выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-a), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ФНО-a и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

Классификация.

Формы АБП. Выделяют три основные формы АБП: стеатоз, гепатит и цирроз.

Наиболее частой формой повреждения печени является стеатоз.

Алкогольный гепатит и цирроз развиваются приблизительно у 15-20% больных хроническим алкоголизмом.

Многие специалисты считают, что большинство пациентов с циррозом печени проходят стадию алкогольного гепатита. У некоторых больных цирроз развивается за счет окклюзии терминальных печеночных венул, т.е. развития перивенулярного фиброза, который может быть уже на стадии стеатоза и приводить к формированию цирроза печени, минуя стадию гепатита.